蔡和平，王 卓 (第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院藥學(xué)部,上海 200433)

拓撲替康(topoteca,TPT)是拓撲異構(gòu)酶I型抑制劑，屬S期細胞周期特異性藥物。可特異性地與DNA單鏈斷端上的拓撲異構(gòu)酶I及DNA形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物，阻止拓撲異構(gòu)酶I對單鏈修復(fù)，致使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)破壞，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[1]。TPT是目前唯一被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于敏感型小細胞肺癌(SCLC)二線化療的標準方案。基于TPT在敏感型SCLC治療中的療效，近年來對其在難治/耐藥型SCLC的治療中進行了許多有益的探索并獲得了較好的成果。FDA推薦的TPT標準用法：1.2 mg/(m2·d)，連續(xù)5 d，3周為1個周期，但該用法的主要不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性，78%的患者會發(fā)生Ⅳ度粒細胞減少，27%的患者會發(fā)生Ⅳ度血小板減少，37%的患者會發(fā)生Ⅲ ～Ⅳ度貧血[2]。Gordon等[3]研究表明，使用拓普替康1.5 mg/(m2·d)，用藥5 d，給藥周期為21 d，其Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞減少癥發(fā)生率為77%，因此大大限制了其在臨床的應(yīng)用。故有學(xué)者提出了TPT周療方案，可能為其臨床應(yīng)用開辟新的途徑。即d1、d8、d15分別給予TPT，以4周為一療程，不僅可以提高療效而且可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生[4，5]，為驗證這兩種化療方案的有效性和不良反應(yīng)發(fā)生率，筆者采用薈萃(Meta)分析對已有的研究結(jié)果進行系統(tǒng)、定量的綜合分析，為臨床推薦一種有效、安全的化療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1問題的定義

1.1.1研究對象 已公開發(fā)表的有關(guān)比較拓撲替康標準方案與周療方案療效與不良反應(yīng)的隨機對照試驗或設(shè)計良好的非隨機對照研究。

1.1.2干預(yù)措施或暴露因素 本研究對已發(fā)表的論文用系統(tǒng)評價的方法進行Meta 分析以獲得最終結(jié)果并將其量化。本研究最終關(guān)心的問題是兩種治療方案的療效和不良反應(yīng)。因此本研究以TPT周療方案(d1、d8、d15分別給予TPT，4周為一療程)，作為研究組；TPT標準方案(每天1次，連續(xù)5 d，3周為1個周期)，作為對照組。

1.1.3療效評估指標 本研究是比較兩組化療方案對患者有效性和不良反應(yīng)發(fā)生率的影響，所涉及的原始文獻最重要的結(jié)局變量是化療結(jié)束時有效性和不良反應(yīng)發(fā)生率的高低。療效按照RECIST療效評價標準分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partly response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)和進展(progressive disease，PD)，以CR+PR計算有效率(respouse rate，RR)，CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rate，DCR)。不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)評價標準(0～Ⅳ度)進行評估。本研究的療效和不良反應(yīng)發(fā)生率判定指標是TPT標準方案(研究組)與TPT周療方案(對照組)療效和發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生率的優(yōu)勢比(OR)。

1.2納入和排除標準及研究資料的特征

1.2.1 文獻入選標準 有關(guān)比較拓撲替康周療方案與標準方案療效和不良反應(yīng)發(fā)生率的研究文獻； 隨機研究或設(shè)計良好的回顧性研究；③研究對象為人，而非動物；④語種為英文或中文。

1.2.2文獻排除標準 原始文獻內(nèi)容不是直接比較兩種化療方案對拓撲替康有效性和不良反應(yīng)發(fā)生率影響的研究。

1.3資料檢索

1.3.1資料來源 檢索Sino Med數(shù)據(jù)庫、Pub Med數(shù)據(jù)庫，收集其建庫到2013年7月10日發(fā)表的有關(guān)比較拓撲替康標準方案與周療方案療效和不良反應(yīng)發(fā)生率的研究文獻。Sino Med數(shù)據(jù)庫、Pub Med數(shù)據(jù)庫檢索式見表1。

表1 數(shù)據(jù)庫檢索策略

1.3.2初次檢索 文獻初次檢索共查到718篇文獻，按照納入和排除標準逐一篩選，最后納入3篇符合條件的文獻(表2)。

表2 Pub Med檢索結(jié)果

1.4原始文獻的研究質(zhì)量評估 表2納入的3篇文章均為隨機對照研究，因此原始文獻中研究組與對照組具有較好的均衡性，即原始研究的選擇性偏倚較小。第1篇[6]研究的是周療方案與標準方案有效性和安全性評價,15例患者采用標準方案，65例患者采用周療方案，Ⅲ/Ⅳ級粒細胞減少發(fā)生率分別為93%與28%。第2篇[7]研究的是周療方案與標準方案有效性和安全性評價,其中76例患者接受周療方案，80例患者接受標準方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組總有效率接近，但周療組Ⅲ～Ⅳ度血液毒性顯著低于標準組。第3篇[8]研究的是周療方案與標準方案有效性和安全性評價,24例患者采用標準方案，28例患者采用周療方案，療效和不良反應(yīng)發(fā)生率周療方案組均優(yōu)于標準方案組。由于某種原因，在雜志上公開發(fā)表的文獻與未發(fā)表的文獻可能存在差異，如有的陰性結(jié)果可能沒有發(fā)表。這種偏倚的存在是Meta 分析本身無法完全解決的。

1.5數(shù)據(jù)提取 從納入研究的3篇文獻中提取本研究所需的數(shù)據(jù)，見表3、表4。

表3 原始文獻療效數(shù)據(jù)匯總

1.6統(tǒng)計分析 應(yīng)用Meta分析專用統(tǒng)計軟件Rev Man 4.2進行統(tǒng)計分析。

表4 原始文獻不良反應(yīng)數(shù)據(jù)匯總

2 結(jié)果

2.1分析結(jié)果 用軟件RevMan4.2中的Peto法分析得到兩種化療方案發(fā)生不良反應(yīng)的優(yōu)勢比圖(圖1)。

2.2異質(zhì)性分析及模型的選擇 Meta分析的異質(zhì)性主要由兩部分組成，一是原始文獻質(zhì)量的異質(zhì)性，該項已在“1.4”項中加以分析；異質(zhì)性的另一個重要來源是納入分析的各研究結(jié)果的一致性或趨向性，本研究的分析結(jié)果顯示P=0.64(圖1)，P=0.54(圖2)，P= 0.73(圖3)，P= 0.97(圖4)，P>0.05，同質(zhì)性均較好，可看成一個研究整體進行合并，均采用固定效應(yīng)模型進行分析。

圖1 3篇文獻Peto法有效率的優(yōu)勢比圖

圖2 2篇文獻Peto法Ⅲ/Ⅳ級粒細胞減少的優(yōu)勢比圖

圖3 2篇文獻Peto法Ⅲ/Ⅳ級血紅蛋白減少的優(yōu)勢比圖

2.3兩種化療方案的優(yōu)勢比圖分析

2.3.1有效率 由圖1可見，第1項研究的OR=0.44，95%可信區(qū)間為0.17～1.15，跨過無效線；第2項研究的OR=0.39，95%可信區(qū)間為0.10～1.51，跨過無效線；第3項研究的OR=1.18，95%可信區(qū)間為0.15～9.09，跨過無效線，在入選的這3組研究中，兩種化療方案在有效率方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。最后的分析結(jié)果顯示，總樣本量288例，其中周療組165例，有效17例；標準方案組123例，有效21例；合并OR=0.49，95%可信區(qū)間0.23～1.01，跨過無效線，說明兩種化療方案在有效率方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖4 2篇文獻Peto法Ⅲ/Ⅳ級血小板減少的優(yōu)勢比圖

2.3.2Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率 圖2、圖3和圖4分別是兩種化療方案Ⅲ/Ⅳ級粒細胞、Ⅲ/Ⅳ級血紅蛋白和Ⅲ/Ⅳ級血小板減少發(fā)生率的優(yōu)勢比圖，最后的分析結(jié)果顯示總樣本量132例，其中周療組89例，Ⅲ/Ⅳ級粒細胞減少26例；標準方案組43例，Ⅲ/Ⅳ級粒細胞減少39例；合并OR=0.04，95%可信區(qū)間0.01～0.14，位于無效線的左側(cè)，說明兩種化療方案在Ⅲ/Ⅳ級粒細胞減少的發(fā)生率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即周療方案組Ⅲ/Ⅳ級粒細胞減少的發(fā)生率低。周療組89例，Ⅲ/Ⅳ級血紅蛋白減少17例；標準方案組43例，Ⅲ/Ⅳ級血紅蛋白減少24例；合并OR=0.27，95%可信區(qū)間0.11～0.63，位于無效線的左側(cè)，說明兩種化療方案在Ⅲ/Ⅳ級血紅蛋白減少的發(fā)生率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即周療方案組Ⅲ/Ⅳ血紅蛋白減少的發(fā)生率低。周療組89例，Ⅲ/Ⅳ級血小板減少18例；標準方案組43例，Ⅲ/Ⅳ級血小板減少32例；合并OR=0.12，95%可信區(qū)間0.04～0.32，位于無效線的左側(cè)，說明兩種化療方案在Ⅲ/Ⅳ級血小板減少的發(fā)生率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即周療方案組Ⅲ/Ⅳ血小板減少的發(fā)生率低。

3 討論

TPT是治療SCLC的二線藥物，但采用其標準化療方案容易造成以血液系統(tǒng)為主的多種不良反應(yīng)，嚴重制約了其臨床應(yīng)用及患者用藥依從性，在身體基礎(chǔ)條件虛弱或連續(xù)多周期給藥后患者的耐受性為更低；周療方案能夠明顯提高患者對該藥物的耐受性，但是否會引起療效下降值得懷疑。本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法將已有的多個同質(zhì)原始臨床研究結(jié)果合并分析，證實周療方案在提高安全性的基礎(chǔ)上并不降低化療療效，為臨床合理制定個體化化療方案具有重要參考價值。

Meta分析作為一種新的文獻研究分析方法，對收集到的多個研究資料進行分析和概括，以提供量化的平均效果來回答研究的問題。通過增大樣本含量來增加結(jié)論的可信度，解決研究結(jié)果的不一致性；能系統(tǒng)、客觀地對多個研究結(jié)果進行綜合評價和定量分析，從而提高了檢驗統(tǒng)計效能。本研究將原始文獻的結(jié)局變量定義為化療結(jié)束的有效率與Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)的發(fā)生狀況，用Meta分析的方法分別計算兩組方案有效率和Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率的效應(yīng)尺度，即優(yōu)勢比。在所有有效率優(yōu)勢比中發(fā)現(xiàn)OR=0.49，95%可信區(qū)間0.23～1.01，說明兩組方案有效率無統(tǒng)計學(xué)意義，但有無臨床意義不清楚，有待進一步研究。在Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)優(yōu)勢比中發(fā)現(xiàn)，Ⅲ/Ⅳ級粒細胞與Ⅲ/Ⅳ級血紅蛋白及Ⅲ/Ⅳ級血小板減少的發(fā)生率OR值和95%可信區(qū)間分別是0.26(0.10～0.65)、0.29(0.13～0.69)、0.19(0.07～0.47)，說明周療方案Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)中的粒細胞減少、血紅蛋白減少和血小板減少的發(fā)生率比標準治療組的發(fā)生率低，均有統(tǒng)計學(xué)意義。

由于Meta 分析本身是一種觀察性研究而非試驗研究，因此質(zhì)控標準不可能完全統(tǒng)一。在研究過程中可能會出現(xiàn)發(fā)表偏倚，即作者不愿提供陰性結(jié)果或無結(jié)論之研究的一種傾向，這是Meta分析固有的局限性。與此同時，本主題所能納入研究的文獻數(shù)量較少，這樣會對研究結(jié)果產(chǎn)生質(zhì)疑。這說明應(yīng)用隨機對照試驗研究兩組化療方案的有效性和Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)率的文章不多。同時也說明兩組化療方案的有效性和Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)率的研究仍是下一步研究的熱點。在今后的研究中，需納入更多的前瞻性隨機對照研究，用累計Meta分析的方法，以期對本研究的結(jié)論不斷驗證和發(fā)展。

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