顏翔鵬，梁慶模

·綜述·

乙內(nèi)酰脲類化合物藥理作用研究進(jìn)展

顏翔鵬，梁慶模*

乙內(nèi)酰脲類化合物是一類包含多種取代基團(tuán)的五元雜環(huán)類化合物?？商烊惶崛『腿斯ず铣?，由于取代基團(tuán)種類繁多且有較大的反應(yīng)活性，使得乙內(nèi)酰脲類化合物及其衍生物具有多種藥理學(xué)作用，在醫(yī)藥衛(wèi)生、漁業(yè)、化工業(yè)等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用價值。本文就乙內(nèi)酰脲類化合物的藥理作用進(jìn)行綜述。

乙內(nèi)酰脲；藥理作用；抑制劑；化合物

0 引言

乙內(nèi)酰脲(Hydantoin)又名海因，妥因，化學(xué)名稱為2,4-咪唑啉二酮，其結(jié)構(gòu)通式如圖1所示,其中R1、R2可為多種烯基、烷基、芳基;R3、R4為羥烷基、氰烷基、縮水甘油基、胺烷基等。1861年Baeyer用尿酸降解物尿囊素通過加氫首次獲得乙內(nèi)酰脲，雖然乙內(nèi)酰脲制備方法已經(jīng)問世150余年，但真正對此物進(jìn)行深入研究還是20世紀(jì)60年代之后。目前，乙內(nèi)酰脲及其化合物可從中藥獨(dú)角蓮、蛤蟆油、某些海洋生物及菌類等物質(zhì)中進(jìn)行生物提取[1-3]，也可以根據(jù)結(jié)構(gòu)式使用多種方法進(jìn)行人工合成。由于乙內(nèi)酰脲的取代部位和取代基團(tuán)各異，且取代的基團(tuán)又各具生物活性，基團(tuán)與基團(tuán)之間相互作用，導(dǎo)致乙內(nèi)酰脲類化合物具有多種藥理作用。乙內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)通式見圖1。

圖1 乙內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)通式

乙內(nèi)酰脲類化合物藥理作用廣泛，涉及到神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)，具有抗痙攣、抗菌消炎、止咳平喘、降低血糖、抗心律失常、抗腫瘤等藥理作用，在治療炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性系統(tǒng)性疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血壓、腫瘤、驚厥、癲疒間癥等疾病方面，乙內(nèi)酰脲類化合物都有很好的應(yīng)用前景和研究價值。目前，除鹵代乙內(nèi)酰脲類化合物廣泛應(yīng)用于消毒殺菌和苯基乙內(nèi)酰脲類化合物用于抗驚厥和心律失常外，大部分乙內(nèi)酰脲類化合物的藥理作用還處于研究階段。以下將乙內(nèi)酰脲類化合物的藥理作用進(jìn)行分述。

1 乙內(nèi)酰脲類化合物抗驚厥、抗心律失常作用

苯妥英鈉，化學(xué)名5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽，又名二苯乙內(nèi)酰脲，是乙內(nèi)酰脲化合物的一種，作為控制癲疒間大發(fā)作的首選藥物，廣泛應(yīng)用于臨床，其作用機(jī)制可能與增加細(xì)胞鈉離子外流，減少鈉離子內(nèi)流，而使神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定，提高興奮閾，減少病灶高頻放電的擴(kuò)散有關(guān)[4]。還有其衍生物美芬妥因、美替妥英、乙苯妥英、磷苯妥英等都是被熟知的抗驚厥藥物。除了已經(jīng)應(yīng)用于臨床的這些藥物之外，還有許多種乙內(nèi)酰脲類化合物正處于研究狀態(tài)，在利用最大電休克發(fā)作(Maximal electroshock seizure MES)試驗(yàn)和皮下戊四唑(Subcutaneous pentylenetetrazole scPTZ)試驗(yàn)評估乙內(nèi)酰脲類化合物抗驚厥活性的動物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)五號位取代的環(huán)丙基乙內(nèi)酰脲化合物能更好地保護(hù)MES試驗(yàn)，與苯妥英鈉相比，5b、5d、5e、5g、5j的效果更突出；在scPTZ試驗(yàn)中，5j與標(biāo)準(zhǔn)藥物丙戊酸鈉在20 mg/kg和40 mg/kg劑量時，具有均等的藥效[5]。其他的5-取代乙內(nèi)酰脲化合物，如5,5-聯(lián)吡啶乙內(nèi)酰脲、硫乙內(nèi)酰脲等也具有抗驚厥作用[6]。

同時，苯妥英鈉通過縮短動作電位間期及有效不應(yīng)期，還可抑制鈣離子內(nèi)流，降低心肌自律性，抑制交感中樞，對心房、心室的異位節(jié)律點(diǎn)有抑制作用，提高房顫與室顫閾值，起到抗心律失常的作用。熟知的阿奇利特就是乙內(nèi)酰脲化合物中的一種。在二苯基乙內(nèi)酰脲衍生物的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，含有二甲氧基苯基哌嗪的水溶性乙內(nèi)酰脲化合物(11a,19a)在腎上腺素導(dǎo)致的心律不齊模型中具有強(qiáng)效的抗心律不齊作用，另一種乙內(nèi)酰脲類化合物(9a)在氯化氮所致的心律失常模型中具有最高效的拮抗作用[7]。

2 乙內(nèi)酰脲類化合物抗病原微生物作用

細(xì)菌的多藥耐藥性(Multidrug resistance MDR) 是藥物治療細(xì)菌感染失敗的重要原因，其主要機(jī)制是細(xì)菌通過藥物輸出泵排出藥物，使藥物不能進(jìn)入病原體，不能發(fā)揮作用。研究顯示，乙內(nèi)酰脲類化合物通過抑制細(xì)菌的藥物輸出泵系統(tǒng)從而發(fā)揮抗菌作用[8-10]。Dymek等[8]的研究中，用16種新型乙內(nèi)酰脲化合物和苯唑西林鈉作用于ATTC 25923型金黃色葡萄球菌和HPV-107型金黃色葡萄球菌屬，通過減少或者抑制金黃色葡萄球菌對苯唑西林鈉的抵抗情況來評估這些乙內(nèi)酰脲類化合物的抗菌能力，結(jié)果顯示，乙內(nèi)酰脲化合物PI8a 明顯地降低了苯唑西林鈉對HPV-107型金黃色葡萄球菌屬的最低抑菌濃度，對金葡菌感染有強(qiáng)力的療效。這和Handzlik等[9]應(yīng)用萘啶酸抗腸桿菌 ATCC-13048 型及 CM-64 型的研究一致，都是通過降低了藥物的最低抑菌濃度達(dá)到抗菌效果。Machado等[10]的研究中用熒光測定法檢測細(xì)胞內(nèi)溴化乙錠的積聚，來檢測23種乙內(nèi)酰脲化合物對腸炎沙門氏菌血清型NCTC 13349 的抑菌效果，結(jié)果顯示，乙內(nèi)酰脲化合物SZ7是一種無毒且能有效治療腸炎沙門氏菌血清型NCTC 13349感染物質(zhì)。1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲是一類新型廣譜消毒殺菌劑，通過在水中能形成次溴酸，進(jìn)而釋放出活化溴，與含氮的物質(zhì)作用生成溴化胺，從而殺滅病原體，可以殺滅嗜肺軍團(tuán)菌、金黃色葡萄球菌、大腸菌桿菌、枯草桿菌黑色變種芽孢等多種細(xì)菌芽胞及繁殖體，特別是對嗜肺軍團(tuán)菌的作用最強(qiáng)[11-12]。脂質(zhì)A是細(xì)菌脂多糖的重要組成部分，脂質(zhì)A合成的核心酶是脫乙酰基酶，乙內(nèi)酰脲衍生物能抑制脫乙?；傅幕钚?，從而達(dá)到抗菌作用[13]。Rajic等[13-14]在對3,5-雙取代基乙內(nèi)酰脲衍生物5a-h的研究中發(fā)現(xiàn)，5a-h對牛痘病毒有選擇性抑制效果。有研究顯示，一些乙內(nèi)酰脲類化合物對人類免疫缺陷病毒(HIV)、單純皰疹病毒1、2型(HSV-1、HSV-2)均有抗病毒效果[15-16]。

3 乙內(nèi)酰脲類化合物抗腫瘤作用

乙內(nèi)酰脲類化合物通過多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。在對非小細(xì)胞肺癌A549型細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，5-苯亞甲基-乙內(nèi)酰脲化合物UPR1024能夠抑制表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor)絡(luò)氨酸激酶的活性，使細(xì)胞積聚在細(xì)胞周期的S期，還能導(dǎo)致DNA損傷、DNA突變，同時還能增強(qiáng)p53、p21蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。Shah等[18]在對前列腺癌-3M細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，苯基-亞甲基-乙內(nèi)酰脲化合物(Phenyl-methylene hydantoin，PMH)能夠通過增加細(xì)胞與細(xì)胞之間的粘附作用，抑制降鈣素對交聯(lián)化合物的降解，明顯降低前列腺原位癌的生長，并且能抑制在裸鼠遠(yuǎn)處器官形成微小轉(zhuǎn)移，對自發(fā)腫瘤也有抑制生長的作用。另有研究顯示，PMH通過抑制CD44表達(dá)，從而達(dá)到抗前列腺癌的作用[19]。多藥耐藥性也是腫瘤藥物治療失敗的重要原因，通過增加表達(dá)ATP依賴的藥物輸出泵，最主要的是ABC藥物轉(zhuǎn)運(yùn)P-糖蛋白,也就是ABCB1，從而減少抗腫瘤藥物在細(xì)胞內(nèi)的聚集[20]。在對淋巴瘤細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞等的多項(xiàng)研究中顯示，乙內(nèi)酰脲通過抑制藥物輸出泵系統(tǒng)特別是抑制ABCB1，減少有效藥物被排出，協(xié)同其他抗腫瘤藥物發(fā)揮抗腫瘤作用[21-23]。乙內(nèi)酰脲化合物還通過細(xì)胞毒作用發(fā)揮抗腫瘤作用，Kavitha等[24]的研究中發(fā)現(xiàn)，乙內(nèi)酰脲化合物DFH、DCH的細(xì)胞毒作用在人白血病細(xì)胞中具有時間和劑量依賴性，并能抑制DNA復(fù)制，使細(xì)胞處于G1期，促使白血病細(xì)胞凋亡。乙內(nèi)酰脲類化合物還具有抗宮頸癌、乳腺癌、胰腺癌等腫瘤的作用[13]。

4 乙內(nèi)酰脲類化合物治療慢性阻塞性肺疾病、止咳作用

金屬蛋白酶12(Matrix metalloproteinases12，MMP12)優(yōu)先表達(dá)與活化的巨噬細(xì)胞，可由吸煙者的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在用香煙導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)的大鼠模型中，野生型的大鼠發(fā)生了肺氣腫，而MMP12基因被敲除的大鼠沒有發(fā)生肺氣腫，表明MMP12是COPD發(fā)病的重要酶。金屬蛋白酶9參與多種生理和病理過程，也參與多種炎癥反應(yīng)，能夠促進(jìn)炎癥細(xì)胞從脈管向組織遷移。乙內(nèi)酰脲類化合物及其衍生物能夠有效抑制MMP12和MMP9等多種金屬蛋白酶的活性，對治療COPD具有重要作用，且對哮喘也有療效[25]。在運(yùn)用1-甲基乙內(nèi)酰脲類化合物檢測其止咳效能的動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，7a、7c和7d 三種化合物的止咳性能優(yōu)于可待因[26]。

5 乙內(nèi)酰脲類化合物抑制黑色素形成作用

酪氨酸酶是黑色素生成的核心酶，它能催化酪氨酸生成黑色素，許多皮膚病就是由于黑色素生成異常造成。在運(yùn)用1H 和13C 標(biāo)記的核磁共振和光譜分析中發(fā)現(xiàn)，5-苯亞甲基乙內(nèi)酰脲類化合物2e在B16細(xì)胞中能抑制酪氨酸酶的活性，從而抑制黑色素的生成，對治療色素沉著有很好效果[27]。

6 乙內(nèi)酰脲類化合物抗炎作用

腫瘤壞死因子-a(Tumor necrosis factor-a，TNF-a)是人體內(nèi)的一種重要的細(xì)胞因子，在炎癥、發(fā)熱、急性反應(yīng)等過程中起重要作用，但是過量的TNF-a卻有致死的作用。腫瘤壞死因子轉(zhuǎn)化酶(TNF-a converting enzyme,TACE)，能促進(jìn)TNF-a的釋放，對炎癥的發(fā)生產(chǎn)生重要影響。乙內(nèi)酰脲衍生物能夠抑制TACE的活性，從而抑制TNF-a的產(chǎn)生，能改善內(nèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非胰島素依賴的糖尿病及克羅恩病病人的癥狀[28]。前列腺素(Prostaglandins,PG)在炎癥的發(fā)生過程中扮演主要角色，許多非甾體抗炎藥都是通過抑制環(huán)氧化物酶(cyclooxygenase,COX)的活性減少PG的產(chǎn)生而達(dá)到抗炎效果。乙內(nèi)酰脲衍生物能夠高效、高選擇性抑制COX-2，抑制炎癥的發(fā)展[29]。在1-甲基乙內(nèi)酰脲衍生物7a的實(shí)驗(yàn)中對比發(fā)現(xiàn)其抗炎效果是布洛芬的2倍[26]。

7 乙內(nèi)酰脲類化合物其他藥理作用

環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine 3′,5′-monophosphate,cAMP)和環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guano 3′,5′-monophosphate,cGMP)是體內(nèi)重要的第二信使，是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的重要物質(zhì)，磷酸二酯酶(phosphodiesterases,PDEs)能夠水解cAMP及cGMP，降低信號傳導(dǎo)，致使疾病發(fā)生。乙內(nèi)酰脲衍生物能夠抑制PDE5，發(fā)揮廣泛的藥理學(xué)作用。在海綿體組織能治療男性性功能不全，在脈管系統(tǒng)中可以用于治療高血壓疾病，還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[30]。乙內(nèi)酰脲類化合物作為金屬蛋白酶抑制劑，能抑制多種金屬蛋白酶的活性，對多種疾病都有療效。如各種炎癥性和變態(tài)反應(yīng)性疾病(關(guān)節(jié)炎、胃腸炎、皮膚炎、角膜潰瘍等)，各種組織損傷的修復(fù)，慢性腎病，阿爾茲海默病，動脈粥樣硬化狹窄，鼻炎等疾病[25]。 乙內(nèi)酰脲類化合物及其衍生物具有廣泛的藥理作用，基本涉及了人體的各個系統(tǒng)、器官、組織，其抗驚厥和心律失常的作用已經(jīng)在臨床廣泛使用。同時，乙內(nèi)酰脲類化合物及其衍生物可用于預(yù)防和治療人類多種疾病，也為人類戰(zhàn)勝疾病提供了新的藥物選擇。在治療腫瘤、感染性疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、慢性腎病、腎功能不全、尿毒癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病方面都有很好的應(yīng)用前景，故乙內(nèi)酰脲類化合物及其衍生物具有廣闊的市場前景。

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Research advance of hydantoin compounds pharmacological

YAN Xiang-peng,LIANG Qing-mo*

(The Affiliated Nanhua Hospital of University of South China,Hengyang 421001,China)

Hydantoin compounds are a kind of heterocyclic compounds which contain a variety of replacing groups.They can be extracted from natural and synthetic.Because of containing so many types of replacing groups and large reactivities,hydantoin compounds and its derivatives have many kinds of pharmacological effects and a broad application value in medicine and health care,fisheries,industrial and other fields.This article will expound pharmacological of hydantoin compounds.

Hydantoin compounds;Pharmacological;Inhibitor;Compounds

2013-11-07

南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院，湖南 衡陽 421001

湖南省自然科學(xué)省市聯(lián)合基金(No.12JJ9030)

*通信作者