馬建波，張宇虹

孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松對(duì)咳嗽變異性哮喘患者白介素-4和γ-干擾素水平的影響

馬建波1，張宇虹2

目的 探討孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松對(duì)咳嗽變異性哮喘患者白介素-4(IL-4)和γ-干擾素(IFN-γ)水平的影響。方法 選擇我院收治的咳嗽變異性哮喘患者74例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。兩組患者均予以沙美特羅替卡松吸入，1吸/次，2次/d。實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上口服孟魯司特咀嚼片10 mg，1次/d，連用12周。觀察兩組患者治療前后血清IL-4和IFN-γ水平的變化，并觀察臨床療效及安全性。結(jié)果 治療12周后，兩組患者血清IL-4水平較治療前明顯下降，IFN-γ水平較治療前明顯上升(P<0.01或P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組下降或上升值明顯大于對(duì)照組(P<0.05)；同時(shí)實(shí)驗(yàn)組的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組(χ2=4.16，P<0.05)。對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組治療過程中分別出現(xiàn)不良反應(yīng)3例和6例，癥狀較輕，未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.51，P>0.05)。結(jié)論 孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松治療咳嗽變異性哮喘效果明確，能降低血清IL-4水平，提高血清IFN-γ水平，糾正Thl/Th2細(xì)胞因子平衡失調(diào)，且安全性較高。

哮喘；咳嗽變異性；孟魯司特；白介素-4；γ-干擾素

0 引言

咳嗽變異性哮喘是一種隱性哮喘，主要表現(xiàn)為頑固性咳嗽，無明顯喘息癥狀，易于誤診[1]。哮喘的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，近年來研究發(fā)現(xiàn),Thl/Th2細(xì)胞因子比例失衡，尤其是γ-干擾素(IFN-γ)和白介素-4(IL-4)的比例失衡在哮喘發(fā)病中起重要作用[2]。咳嗽變異性哮喘以往多采用β-受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素復(fù)發(fā)制劑沙美特羅替卡松吸入治療，但部分患者療效欠理想，目前常采用沙美特羅替卡松吸入與白三烯受體阻滯劑孟魯司特聯(lián)合治療，取得了較好的療效，但其對(duì)患者血清Thl/Th2細(xì)胞因子水平的影響國內(nèi)外報(bào)道不多[3]。本研究觀察了孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松對(duì)咳嗽變異性哮喘患者血清IL-4和IFN-γ水平的影響，并進(jìn)行療效及安全性觀察，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2012年2月至2013年2月在我院呼吸科門診治療的咳嗽變異性哮喘患者74例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的《咳嗽的診斷與治療指南 (2009版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺間質(zhì)纖維化和鼻后滴漏綜合征者；(2)治療前4周使用過糖皮質(zhì)激素、白三烯受體阻滯劑和支氣管擴(kuò)張劑。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組37例。兩組患者的性別、年齡和發(fā)病時(shí)間等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較例)

1.2 治療方法 兩組患者均予以沙美特羅替卡松(英國葛蘭素制藥有限公司，規(guī)格：50 μg/250 μg劑型，其中沙美特羅50 μg和替卡松250 μg)吸入，1吸/次，2次/d。實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上口服孟魯司特咀嚼片(杭州默沙東公司，規(guī)格：10 mg×5片)10 mg，1次/d，連用12周。對(duì)照組不使用孟魯司特咀嚼片，余用藥同實(shí)驗(yàn)組。觀察并比較兩組患者治療前后血清IL-4和IFN-γ水平的變化，并進(jìn)行臨床療效及安全性觀察。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清IL-4和IFN-γ水平的測定 取空腹靜脈血3～5 mL，加入抗凝試管中，2 500 r/min離心后取上層血清，置-70 ℃冰箱保存，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法測定血清IL-4和IFN-γ水平，試劑盒購買自美國R&D公司。

1.3.2 臨床療效評(píng)估[5]臨床治愈：咳嗽癥狀完全緩解，工作和睡眠無明顯影響，停藥后癥狀無明顯加重；有效：咳嗽癥狀較前明顯減輕，輕度影響工作和睡眠，停藥后癥狀略有反復(fù)；無效：咳嗽癥狀較前無明顯改善或較前加重。總有效率包括臨床治愈率和有效率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清IL-4和IFN-γ水平比較 兩組患者治療前血清IL-4和IFN-γ水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療12周后，兩組患者血清IL-4水平較前明顯下降，IFN-γ水平較前明顯上升(P<0.01或P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組下降或上升值明顯大于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清IL-4和IFN-γ水平的比較

注：與同組治療前相比，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，▲P<0.05

2.2 兩組患者治療后臨床療效比較 治療12周后，實(shí)驗(yàn)組的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組(χ2=4.16，P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后臨床療效比較(例，%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.3 兩組患者治療期間安全性比較 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組治療過程中分別出現(xiàn)不良反應(yīng)3例和6例，主要為咽喉部不適，惡心，癥狀較輕，未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.51，P>0.05)。

3 討論

咳嗽變異性哮喘的發(fā)病機(jī)理目前尚不十分清楚，隨著研究的深入和發(fā)病機(jī)制的明了，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，咳嗽變異性哮喘的發(fā)病機(jī)制與典型哮喘基本相同，是多種因素共同作用的結(jié)果，其中Thl/Th2細(xì)胞因子的比例失衡在其發(fā)病過程中起極其重要作用[6]。IFN-γ和IL-4分別是Th1和Th2的特征性細(xì)胞因子，臨床上常以兩者之間比值的變化反映Th1/Th2細(xì)胞因子的比例平衡狀態(tài)[7]。IL-4可抑制IFN-γ的合成與釋放，促進(jìn)炎癥細(xì)胞在氣道的聚集及活化；而IFN-γ也可抑制IL-4的表達(dá)，抑制炎癥細(xì)胞在氣道的聚集及活化，兩者協(xié)同參與哮喘的發(fā)生及發(fā)展過程。因此，通過調(diào)節(jié)血清IFN-γ和IL-4水平，糾正Thl/Th2細(xì)胞因子的比例失衡是目前治療哮喘的新靶點(diǎn)[8-9]。 沙美特羅替卡松是沙美特羅和替卡松的復(fù)方吸入制劑，其中前者是長效β2受體激動(dòng)劑，具有明顯支氣管擴(kuò)張作用，后者是糖皮質(zhì)醇激素，具有強(qiáng)大抗炎作用。兩藥在作用模式和分子水平上具有較強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)，治療哮喘具有較好療效[6，10]。但沙美特羅替卡松并不能完全抑制白三烯的合成和釋放，對(duì)部分患者治療效果欠佳或需要較大劑量的患者需加用白三烯受體拮抗劑[11]。孟魯司特是迄今已知最強(qiáng)的特異性的半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，通過阻斷半胱氨酰白三烯與其受體的特異性結(jié)合，選擇性抑制氣道平滑肌中白三烯活性，抑制毛細(xì)血管通透性的增加，抑制嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，抑制氣道局部炎癥反應(yīng)，從而減少哮喘的臨床表現(xiàn)[12-14]。彭麗萍等[15]研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特與沙美特羅替卡松聯(lián)合應(yīng)用，可明顯改善咳嗽變異性哮喘患者的癥狀和肺功能，療效明顯優(yōu)于單純應(yīng)用沙美特羅替卡松，且副作用少，安全性較好。本研究發(fā)現(xiàn)，治療12周后，實(shí)驗(yàn)組患者血清IL-4水平下降幅度及IFN-γ水平上升幅度較對(duì)照組更明顯；同時(shí)實(shí)驗(yàn)組的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，兩組患者治療期間無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松治療咳嗽變異性哮喘效果明確，安全性較好，能降低血清IL-4水平，提高血清IFN-γ水平，糾正Thl/Th2細(xì)胞因子平衡失調(diào)密切相關(guān)。

總之，魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松治療咳嗽變異性哮喘效果明確，安全性較好，能降低血清IL-4水平，提高血清IFN-γ水平，糾正Thl/Th2細(xì)胞因子平衡失調(diào)密切相關(guān)。

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Influence of montelukast combined with salmeterol fluticasone on interleukin-4(IL-4) and interferon-γ(IFN-γ) levels of patients with cough variant asthma

MA Jian-bo1,ZHANG Yu-hong2

(1.Department of Respiration,The People′s Hospital of Kecheng,Zhejiang 324000,China;2.Cadres Ward,The People′s Hospital of Shaoxing,Zhejiang 312000,China)

Objective To discuss the influence of montelukast combined with salmeterol fluticasone on interleukin-4(IL-4) and interferon-γ(IFN-γ) levels of patients with cough variant asthma.Methods 74 patients with cough variant asthma in our hospital were selected and divided into experimental group and control group at random.The patients of the two groups were given the inhibition of salmeterol fluticasone one suck per time,twice daily.The patients of the experimental group were given 10 mg montelukast dulcets additionally once daily for 12 weeks.The changes of serum IL-4 and IFN-γ levels of the two groups were observed before and after treatment,and the clinical curative effect and security were observed as well.Results After 12 weeks′ treatment,the serum IL-4 level of patients of the two group declined obviously than before treatment,while the IFN-γ level rose obviously than before treatment(P<0.01 orP<0.05),and declining or rising rate of experimental group was obviously higher than those of control group (P<0.05).Meanwhile,the total clinical efficiency of experimental group was much higher than that of control group (χ2=4.16，P<0.05).3 and 6 cases of adverse reactions in control group and experimental group with light symptom without serious drug adverse reaction (DAR) during the medical treatment respectively.After comparing the occurrence rates of adverse reactions in the two groups,no obvious statistical difference appeared during the medical treatment (χ2=0.51，P>0.05).Conclusion Montelukast combined with salmeterol fluticasone has reliable curative effect on cough variant asthma with high security,which has close effect on reducing serum IL-4 level,improving serum IFN-γ level,and correcting Th1/Th2 cytokine dysequilibrium.

Asthma;Cough variant;Montelukast;Interleukin-4 (IL-4);Interferon-γ (IFN-γ)

2013-06-17

1.浙江省衢州市柯城區(qū)人民醫(yī)院呼吸科，浙江 324000；2.浙江省紹興市人民醫(yī)院干部病房， 浙江 312000

2012浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目(2012ZHB023)