呂 田

多巴絲肼聯(lián)合小劑量多奈哌齊對(duì)帕金森病患者認(rèn)知功能及抑郁情緒的影響

呂 田

目的 探討多巴絲肼聯(lián)合小劑量多奈哌齊治療帕金森病的臨床療效及對(duì)患者認(rèn)知功能、抑郁情緒的影響。方法 選擇我院收治的帕金森病患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組采用多巴絲肼和小劑量多奈哌齊聯(lián)合治療，對(duì)照組僅常規(guī)給予多巴絲肼治療。在治療12周后，對(duì)比分析兩組患者的臨床療效、認(rèn)知功能及抑郁情緒改善情況。結(jié)果 兩組患者均順利完成12周的治療，兩組患者顯效率及總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者M(jìn)MSE評(píng)分和MoCA評(píng)分均較治療前明顯升高(P<0.01)，而對(duì)照組患者M(jìn)MSE評(píng)分和MoCA評(píng)分較治療前明顯降低(P<0.05)，觀察組患者治療后MMSE評(píng)分和MoCA評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；兩組患者HAMD評(píng)分均較治療前明顯降低(P<0.01)，但觀察組患者治療后HAMD評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.7%和11.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 多巴絲肼聯(lián)合小劑量多奈哌齊不僅能有效改善帕金森病癥狀，而且對(duì)改善患者認(rèn)知功能和抑郁情緒同樣具有重要作用，且不良反應(yīng)少，具有良好的安全性，值得臨床推廣。

多巴絲肼；多奈哌齊；帕金森?。徽J(rèn)知功能；抑郁

0 引言

帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多發(fā)生于老年人，隨著社會(huì)老齡化的加劇，其發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)。帕金森病與認(rèn)知功能障礙和抑郁情緒關(guān)系密切，常同時(shí)存在，單純給予多巴絲肼治療雖然能有效改善帕金森病癥狀，但對(duì)改善患者的認(rèn)知功能和抑郁情緒往往效果不夠理想。近年來，我院采用多巴絲肼聯(lián)合小劑量多奈哌齊治療帕金森病，對(duì)改善患者認(rèn)知功能障礙和抑郁情緒取得了較好的治療效果。本研究采用多巴絲肼聯(lián)合小劑量多奈哌齊治療帕金森病，并與同期常規(guī)采用多巴絲肼治療的病例進(jìn)行對(duì)照研究，探討多巴絲肼聯(lián)合小劑量多奈哌齊治療對(duì)帕金森病患者認(rèn)知功能及抑郁情緒的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年6月至2012年6月我院門診或住院治療的84例帕金森病患者為研究對(duì)象，均簽訂知情同意書自愿參與本次研究，并已經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均符合全國錐體外系疾病討論會(huì)制定的關(guān)于帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)均伴有輕度的認(rèn)知功能障礙及焦慮、抑郁、睡眠障礙等癥狀。入院時(shí)改良Webster量表評(píng)分為16～24分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分為18～26分，簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分為19～26分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)定量表(MoCA)評(píng)分為17～25分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除有老年學(xué)震顫或家族性震顫的患者；(2)排除有嚴(yán)重心、肝、腎等功能障礙的患者；(3)排除繼發(fā)性帕金森病的患者；(4)排除精神疾病病史及嚴(yán)重語言、理解、閱讀能力缺陷的患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各42例，觀察組男22例，女20例，年齡56～78歲，平均(64.8±7.3)歲，病程10個(gè)月～10年，平均(4.6±3.2)年；文化程度：初中或以下14例，高中或中專20例，大專或以上8例。對(duì)照組男23例，女19例，年齡54～77歲，平均(64.2±7.6)歲，病程8個(gè)月～9年，平均(4.3±2.9)年；文化程度：初中或以下12例，高中或中專21例，大?；蛞陨?例。兩組患者在性別、年齡、病程、文化程度、認(rèn)知功能、焦慮抑郁程度等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組給予多巴絲肼片，初始劑量為62.5 mg/次，2次/d，逐漸增加劑量至250 mg/次，3次/d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用小劑量鹽酸多奈哌齊2.5 mg/次，1次/d。所有患者連續(xù)用藥12周，同時(shí)進(jìn)行心理治療。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療12周后進(jìn)行復(fù)查，對(duì)患者的臨床療效、認(rèn)知功能、焦慮抑郁情緒、睡眠質(zhì)量及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，并于治療每4周后進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能的檢查，在用藥期間若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，囑患者立即來院就診。

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 改良Webster量表包括上肢運(yùn)動(dòng)障礙、姿勢(shì)、肌強(qiáng)直、上肢伴隨動(dòng)作、震顫、步態(tài)、起坐障礙、面部表情、語言、生活自理能力十大癥狀，根據(jù)嚴(yán)重程度將每個(gè)癥狀分為4個(gè)等級(jí)，由輕至重分別計(jì)為0～3分。治療后根據(jù)改良Webster量表評(píng)分結(jié)果，對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。治療后總分減少≥61%為顯效，減少31%～60%為有效，減少11%～30%為稍好，減少<30%為無效。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)。

1.3.2 認(rèn)知功能評(píng)價(jià) 應(yīng)用MMSE量表以及MoCA量表對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。MMSE量表包括時(shí)間向力、地點(diǎn)向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語言、視空間7個(gè)方面內(nèi)容，共30題，每回答正確1題計(jì)為1分，回答錯(cuò)誤或不知道計(jì)為0分，總分<27分視為認(rèn)知功能障礙(對(duì)于初中或以下學(xué)歷患者<20分視為認(rèn)知功能障礙)。MoCA量表包括視空間/執(zhí)行能力、命名、記憶、注意力、語言、抽象能力、定向力7個(gè)方面內(nèi)容，每個(gè)方面內(nèi)容分為1～6分不等，總分為30分，總分≥26分為正常，<26分為認(rèn)知功能障礙。

1.3.3 焦慮抑郁情緒評(píng)價(jià) 采用HAMD量表由精神科醫(yī)師對(duì)患者的焦慮抑郁情緒進(jìn)行評(píng)價(jià)，HAMD量表內(nèi)容包括抑郁情緒、入睡困難、負(fù)罪感、全身癥狀等24個(gè)項(xiàng)目，包括5級(jí)評(píng)分項(xiàng)目(0～4分)和3級(jí)評(píng)分項(xiàng)目(0～2分)。最高分為76分，總分<8分為正常；總分在8～20分為可能有抑郁癥；總分為20～35分為肯定有抑郁癥；總分>35分為有嚴(yán)重抑郁癥。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 兩組患者均順利完成12周的治療，兩組患者顯效率及總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.060，P=0.807；χ2=0.068，P=0.794)，見表1。表明在常規(guī)多巴絲肼治療基礎(chǔ)上加用小劑量多奈哌齊并不影響帕金森病的臨床治療效果。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 認(rèn)知功能 兩組患者治療前MMSE評(píng)分和MoCA評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后，觀察組患者M(jìn)MSE評(píng)分和MoCA評(píng)分均較治療前明顯升高(P<0.01)，而對(duì)照組患者M(jìn)MSE評(píng)分和MoCA評(píng)分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者治療后MMSE評(píng)分和MoCA評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。表明單純應(yīng)用多巴絲肼對(duì)改善患者認(rèn)知功能療效不佳，而加用小劑量多奈哌齊能明顯提高患者的認(rèn)知功能。

表2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能比較

注：與同組治療前比較，(1)t=5.544，P=0.000；(2)t=4.643，P=0.000；(3)t=2.358，P=0.021；(4)t=2.209，P=0.030

2.3 抑郁情緒 兩組患者治療前HAMD評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后，兩組患者HAMD評(píng)分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，但觀察組患者治療后HAMD評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，見表3。表明兩組患者治療后抑郁情緒均得到明顯改善，但加用小劑量多奈哌齊后的改善效果更佳。

表3 兩組患者治療前后抑郁情緒比較

2.4 不良反應(yīng) 治療期間觀察組有4例出現(xiàn)惡心、嘔吐，腹瀉2例，便秘1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.7%；對(duì)照組有5例出現(xiàn)惡心、嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.9%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.389，P=0.533)，且均自行緩解。治療過程中均未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害病例。

3 討論

認(rèn)知功能障礙是帕金森病常見的臨床表現(xiàn)之一，其發(fā)生率達(dá)35%～40%[1]，是一種介于正常認(rèn)知功能和癡呆之間的過渡階段[2]，其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確。帕金森病合并輕度認(rèn)知功能障礙，是導(dǎo)致癡呆發(fā)生的高危因素，特別是早期有執(zhí)行功能及形象記憶損害與后期癡呆的發(fā)生密切相關(guān)[2]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。另外，帕金森病患者的認(rèn)知功能障礙與抑郁情緒常同時(shí)存在，且具有緊密的相關(guān)性。Costa等[3]對(duì)帕金森病患者抑郁癥嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能的關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)研究，結(jié)果顯示，在完成兩項(xiàng)長時(shí)間口述情景記憶力任務(wù)、一項(xiàng)簡要分析推理任務(wù)和三項(xiàng)執(zhí)行能力任務(wù)方面，重度抑郁癥患者的成績要明顯差于不伴有抑郁癥的帕金森病患者，而有輕度抑郁癥的患者在測(cè)試中的成績介于兩者之間，提示帕金森病患者認(rèn)知功能的明顯減退可能與額葉和皮質(zhì)邊緣區(qū)域的改變有關(guān)，而抑郁癥的程度越重，對(duì)認(rèn)知功能的影響就越大。梅俊華等[4]對(duì)帕金森病患者的認(rèn)知功能障礙及抑郁的特點(diǎn)及關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者抑郁癥的嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能障礙成明顯的正相關(guān)。所以，在常規(guī)治療帕金森病的同時(shí)，及早對(duì)認(rèn)知功能障礙進(jìn)行干預(yù)，對(duì)有效改善患者認(rèn)知功能和抑郁情緒具有重要意義。

多巴絲肼是一種復(fù)方制劑，由左旋多巴和芐絲肼組成。多巴胺是腦內(nèi)的一種神經(jīng)遞質(zhì)，帕金森病患者表現(xiàn)為腦基底神經(jīng)節(jié)中多巴胺含量的明顯不足。左旋多巴是多巴胺生物合成的中間產(chǎn)物，在芳香族L-氨基酸脫羧酶的作用下生成多巴胺[5]。多巴胺本身不能通過血腦屏障，而左旋多巴能順利通過血腦屏障，參與合成多巴胺，而增加多巴胺水平。但左旋多巴在腦外以及大腦組織中發(fā)生快速脫羧反應(yīng)生成多巴胺，使得大多數(shù)左旋多巴不能到達(dá)基底神經(jīng)節(jié)，而外周產(chǎn)生的多巴胺常會(huì)引起不良反應(yīng)[6]。左旋多巴與外周脫羧酶抑制劑芐絲肼同時(shí)給藥即可達(dá)到抑制腦外組織中左旋多巴的脫羧反應(yīng)這一目的。故多巴絲肼治療帕金森病療效可靠，且已廣泛應(yīng)用于帕金森病的治療。但有臨床試驗(yàn)顯示，補(bǔ)充多巴胺制劑只能有限地改善帕金森病患者的認(rèn)知功能[7]，所以對(duì)于伴有認(rèn)知功能障礙的帕金森病患者，雖然能達(dá)到有效緩解帕金森病癥狀的目的，但對(duì)改善認(rèn)知功能障礙往往效果不夠理想。

帕金森病患者的認(rèn)知功能障礙不僅與多巴胺遞質(zhì)不足有關(guān)，而且還與乙酰膽堿遞質(zhì)的降低有關(guān)[8]。乙酰膽堿與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)，其在腦內(nèi)含量的降低往往會(huì)造成明顯的智力障礙。帕金森病患者常伴有膽堿能通路的損傷，而導(dǎo)致額葉功能以及記憶力的損害，且其損害程度與年齡有關(guān)，年齡越大，損害越嚴(yán)重，這種上行性膽堿能通路的損傷，尤其是膽堿能神經(jīng)元的缺失以及乙酰膽堿活性的降低可能是導(dǎo)致帕金森病患者額葉認(rèn)知功能障礙的重要原因[2]。鹽酸多奈哌齊是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的一種以六氫吡啶為基本結(jié)構(gòu)的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)，其作用機(jī)制是有效抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿的降解，使神經(jīng)細(xì)胞突出間隙部位乙酰膽堿的濃度增加，對(duì)認(rèn)知障礙有明顯的改善作用，而且也會(huì)改善視幻覺、錯(cuò)覺等神經(jīng)精神癥狀[9]，從而發(fā)揮其改善帕金森病患者認(rèn)知功能的作用。另外其具有高度的選擇性，在使用中很少出現(xiàn)不良反應(yīng)。但也有研究發(fā)現(xiàn)，膽堿酯酶抑制劑在使用過程中可能會(huì)加重帕金森病癥狀，尤其是震顫，使其臨床應(yīng)用受到了一定的限制[10]。

本研究中，觀察組采用多巴絲肼聯(lián)合小劑量多奈哌齊的方法對(duì)伴有認(rèn)知功能障礙和抑郁情緒的帕金森病患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，經(jīng)過12周的治療，觀察組對(duì)帕金森病癥狀改善的顯效率和總有效率均與對(duì)照組相當(dāng)，表明在常規(guī)多巴絲肼治療基礎(chǔ)上，加用小劑量多奈哌齊對(duì)帕金森病癥狀影響不大，同樣可以達(dá)到較為滿意的臨床療效，解決了多奈哌齊治療中可能加重帕金森病癥狀的弊端。在患者認(rèn)知功能及抑郁情緒改善方面，觀察組MMSE評(píng)分和MoCA評(píng)分均較治療前明顯升高(P<0.01)，且均明顯高于對(duì)照組治療后(P<0.01)；兩組患者治療后，HAMD評(píng)分均較治療前明顯降低(P<0.01)，但觀察組治療后HAMD評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，體現(xiàn)了多奈哌齊在改善帕金森病患者認(rèn)知功能方面的重要作用，也證明了加用小劑量多奈哌齊在改善帕金森病患者抑郁情緒方面的優(yōu)勢(shì)。另外，觀察組加用小劑量多奈哌齊在治療中出現(xiàn)惡心、嘔吐4例，腹瀉2例，便秘1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.7%，與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且癥狀較輕，均能自行緩解，表明多奈哌齊在提高帕金森病患者認(rèn)知功能、改善抑郁情緒的同時(shí)，并沒有明顯增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，體現(xiàn)了其良好的安全性。

綜上所述，多巴絲肼聯(lián)合小劑量多奈哌齊不僅能有效改善帕金森病癥狀，而且對(duì)改善患者認(rèn)知功能和抑郁情緒同樣具有重要作用，且不良反應(yīng)少，具有良好的安全性，值得臨床推廣。

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Influence of levodopaand benserazide hydrochlo-ride combined with small dose of donepezil on cognitive function and depression of Parkinson′s disease

Lü Tian

(The People′s Hospital of Xinchang,Shaoxing 312500,China)

Objective To investigate the influence of levodopaand benserazide hydrochlo-ride combined with small dose of donepezil on cognitive function and depression of Parkinson′s disease.Methods The Parkinson′s patients of our hospital were chosen and randomly divided into observation group and control group,observation group was treated with levodopaand benserazide hydrochlo-ride combined with small dose of donepezil,control group was treated with conventional dose of levodopaand benserazide hydrochlo-ride.After 12 weeks′ treatment,the clinical curative effect,cognitive function and depression improvement of the two groups were compared.Results The patients of the two groups successfully completed 12 weeks treatment,the significant efficiency and total effective rate in both groups had no significant difference (P>0.05);MMSE score and MoCA score of observation group were significantly higher than those before treatment (P<0.01),while MMSE score and MoCA score of control group were significantly lower than those before treatment (P<0.05),MMSE score and MoCA score of observation group were significantly higher than those of the control group after treatment,the differences were significant (P<0.01);HAMD scores of the two groups were significantly lower than those before treatment (P<0.01),but the HAMD score of observation group was significantly lower than that of the control group after treatment,the difference was significant (P<0.01);During the treatment,the adverse reaction rate of the two groups were 16.7% and 11.9% respectively,there was no significant difference (P>0.05).Conclusion Levodopaand benserazide hydrochlo-ride combined with small dose of donepezil not only can effectively improve the symptoms of Parkinson′s disease,but also improve the cognitive function and depression and has less adverse reactions,worthy of clinical promotion.

Levodopaand benserazide hydrochlo-ride;Donepezil;Parkinson′s disease;Cognitive function;Depression

2013-09-09

新昌縣人民醫(yī)院，紹興 312500