常小平

摘要：建立了清宮長(zhǎng)春片詳細(xì)的生產(chǎn)工藝控制指標(biāo)，豐富了該品種的劑型，增加了患者選擇機(jī)會(huì)，有效保證了上市藥品質(zhì)量。

清宮長(zhǎng)春膠囊收載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第17冊(cè)，標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為WS3-B-3323-98，該產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)已有銷售。 清宮長(zhǎng)春片是在清宮長(zhǎng)春膠囊基礎(chǔ)上研制而成的，有必要改善生產(chǎn)工藝條件和完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作。

關(guān)鍵詞：提取工藝研究； 制劑工藝研究

【中圖分類號(hào)】R282 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1672-8602(2014)05-0223-02

1 生產(chǎn)工藝研究

1.1 處方及制法：

本品主要由人參、當(dāng)歸、白芍、 天冬、牛膝、茯苓、五味子、石菖蒲、枸杞子、麥冬、地黃、熟地黃、遠(yuǎn)志、復(fù)盆子、杜仲、木香、花椒、菟絲子(制)、地骨皮、山藥、山茱萸(制)、柏子仁、澤瀉、肉叢蓉等二十四味藥組成，主要工藝為：取人參粉碎成細(xì)粉；其余當(dāng)歸等23味粉碎成粗粉，加入45％乙醇6倍量浸泡12～24小時(shí)，加熱回流3小時(shí)，濾過，藥渣再加45％乙醇5倍量回流2小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度1.35～1.40（60℃測(cè)），加入人參細(xì)粉，混勻，在70℃，-0.07MPa的條件下真空干燥，粉碎，加入淀粉，混勻，制成顆粒，干燥，加入羧甲淀粉鈉和滑石粉，混勻，壓制成1000片，包薄膜衣，即得。

2 工藝優(yōu)選的試驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)、結(jié)論

2.1 人參粉碎工藝研究：

在試驗(yàn)中考察了藥材的出粉率，試驗(yàn)方法為：取人參100g粉碎成細(xì)粉，過100目篩，收集細(xì)粉，計(jì)算出粉率。平行試驗(yàn)三次，細(xì)粉分別為94.7g、93.8g、95.1g，出粉率分別為94.7%、93.8%、95.1%。出粉率均高于90%，因此規(guī)定出粉率不得低于90%,所得細(xì)粉備用。

2.2 乙醇提取工藝研究：

原清宮長(zhǎng)春膠囊工藝中已經(jīng)有比較詳細(xì)的提取工藝條件，因此，在此次劑改過程中，根據(jù)原工藝條件，進(jìn)行了三批試驗(yàn)，以確定工藝是否穩(wěn)定可行。

試驗(yàn)方法：按處方量稱取當(dāng)歸等23味藥粗粉三份，加45％乙醇6倍量浸泡12～24小時(shí)，加熱回流3小時(shí)，濾過，藥渣再加45％乙醇5倍量回流2小時(shí)，濾過，合并濾液，濾液回收乙醇并濃縮至500ml，精密吸取20ml，置于已干燥至恒重的蒸發(fā)皿內(nèi)，水浴蒸干，于105℃干燥3小時(shí)，置干燥器中放冷，取出，稱重，計(jì)算收膏率分別為17.3%、16.6%、17.2%，結(jié)果表明，醇提液出膏率約為17％。

2.3 除雜工藝研究：

本品為固體制劑，藥液除去較大的固體微粒即可。本工藝結(jié)合大生產(chǎn)的實(shí)際情況，確定除雜工藝為：當(dāng)歸等23味藥材醇提取液采用板框壓濾除雜（內(nèi)墊300目濾布）。

2.4 濃縮與干燥工藝研究：

根據(jù)原工藝條件，乙醇提取液減壓回收乙醇，濃縮。在研究過程中，對(duì)濃縮程度進(jìn)行了考察，以60℃測(cè)得的相對(duì)密度為指標(biāo)，并結(jié)合稠膏性狀，最終確定濃縮工藝條件。

試驗(yàn)方法：分別取乙醇提取液各 3份，每份1000ml，（70℃, -0.07MPa）條件下減壓濃縮，分別濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.15，1.20～1.25，1.35～1.40（60℃測(cè)），考察稠膏性狀，在相對(duì)密度為1.10～1.15和1.20～1.25時(shí)稠膏均較稀，易流動(dòng)，在相對(duì)密度為1.35～1.40時(shí)稠膏不易流動(dòng)，但可以攤平，便于干燥。根據(jù)以上結(jié)果，當(dāng)稠膏濃縮至相對(duì)密度1.35～1.40（60℃測(cè)）時(shí)，稠膏性狀良好，利于干燥。

生產(chǎn)中常采用的干燥方式有常壓干燥、真空減壓干燥、噴霧干燥、一步制粒干燥等方法。真空干燥與傳統(tǒng)的常壓干燥比較，具有干燥溫度低，干燥速度快，產(chǎn)品呈松脆的海綿狀，易于粉碎等優(yōu)點(diǎn)。

本工藝采用真空減壓干燥法干燥。通過考察，確定生產(chǎn)條件為：將減壓濃縮后的稠膏與人參等藥材細(xì)粉混合均勻，在（70℃，-0.07MPa）的條件下真空干燥。

2.5 制劑成型工藝研究：

將真空干燥后的200g干膏粉碎，過100目篩，收集細(xì)粉，稱重，計(jì)算出粉率，平行試驗(yàn)三次，細(xì)粉分別為192.4g、191.6g、190.4g，出粉率分別為96.2%、95.8%、95.2%。出粉率均高于95%,因此規(guī)定出粉率不得低于95%。

藥粉制成顆粒后，能夠降低吸濕性，并能增加流動(dòng)性。本試驗(yàn)選用淀粉作為稀釋劑和崩解劑，采用85～90％乙醇濕法制粒，并對(duì)淀粉用量進(jìn)行了考察，10%淀粉量時(shí)軟材較松散難制粒，25%淀粉量時(shí)軟材良好易制粒，30%淀粉量時(shí)軟材良好易制粒，由此可以看出，當(dāng)加25％淀粉制粒時(shí)，已經(jīng)可以得到較好的軟材，制粒也容易，因此，選擇加入25％淀粉制粒。

（1）休止角的測(cè)定

顆粒的流動(dòng)性用休止角（α）來表示。

測(cè)定方法：將漏斗固定于水平放置的繪圖紙上，漏斗下口距繪圖紙的距離為H，把干顆粒倒入漏斗直至漏斗的出口與圓錐尖端接觸，量取圓錐體底部直徑（2R）及圓錐高（H），根據(jù)α=arctangH/R計(jì)算出α。測(cè)得3批顆粒的休止角α(°)分別為：37.6、37.4、37.3、平均為37.4°。由此結(jié)果可知，顆粒休止角約為37.4°，流動(dòng)性較好，為進(jìn)一步增加顆粒流動(dòng)性，可在壓片前加適量滑石粉作為潤(rùn)滑劑，使易于壓片。

（2）顆粒的吸濕性

吸濕是中藥固體制劑經(jīng)常發(fā)生的現(xiàn)象。水分對(duì)固體制劑穩(wěn)定性的影響很大，往往是引發(fā)其他變化的前提條件。而環(huán)境濕度對(duì)顆粒在制備、分裝過程中發(fā)生吸濕現(xiàn)象的影響又最大。因此，為防止顆粒吸潮，測(cè)定了顆粒的臨界相對(duì)濕度，為控制分裝車間的相對(duì)濕度提供參考依據(jù)。測(cè)定方法：取半成品顆粒14份，分為2組，每組7份，每份約2g，置于干燥至恒重的稱量瓶中，精密稱定，打開稱量瓶蓋，分別放入不同濕度的玻璃干燥器中層，在25℃恒溫箱放置168小時(shí)，取出稱量瓶，加蓋后精密稱定，計(jì)算樣品的水分含量。以水分百分含量為縱坐標(biāo)，相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)作曲線，結(jié)果見圖1。

圖1吸濕曲線

可見，相對(duì)濕度在52%以下時(shí)，顆粒的吸水率較小，而在52%以上，顆粒吸濕性明顯增加。同時(shí)，根據(jù)吸濕曲線顯示，該品種的臨界相對(duì)濕度為52%。故在制粒、分裝的過程中，環(huán)境濕度必須控制在52%以下，以減少水分對(duì)藥物性質(zhì)及穩(wěn)定性的影響。

2.6 壓片工藝研究：

（1）崩解時(shí)限考察

為保證片劑崩解合格及壓片時(shí)顆粒流動(dòng)性，顆粒在壓片時(shí)加2.5%潤(rùn)滑劑滑石粉，結(jié)果表明2.5%滑石粉能充分保證顆粒良好的流動(dòng)性。為考察是否需要在壓片前加崩解劑，對(duì)所得顆粒直接壓片，并考察所得素片崩解時(shí)限。

方法：取顆粒適量，加2.5％滑石粉作為潤(rùn)滑劑，混勻，壓片，測(cè)定所得素片崩解時(shí)限分別為45min、49min、54min、52min、46min、50min，平均崩解時(shí)限為49min。雖然以所得顆粒直接壓片所得素片崩解符合藥典規(guī)定，在60min內(nèi)完全崩解，但崩解時(shí)間偏長(zhǎng)，因此，考慮在壓片前再加適量崩解劑，以降低崩解時(shí)限。

（2）崩解劑篩選

對(duì)常用的片劑崩解劑淀粉，羧甲基淀粉鈉，羧甲基纖維素進(jìn)行種類篩選以及用量進(jìn)行了篩選，結(jié)果見表1。

表1 崩解劑種類及用量篩選試驗(yàn)結(jié)果

崩解劑 考察項(xiàng)目 2% 3% 4% 5% 6%

淀粉 素片崩解時(shí)間 46 46 45 41 40

羧甲基淀粉鈉 素片崩解時(shí)間 43 41 38 35 34

羧甲基纖維素 素片崩解時(shí)間 43 43 39 37 36

從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，加5％羧甲基淀粉鈉崩解效果較好，因此，選擇崩解劑種類為羧甲基淀粉鈉，用量為5％即可。

（3）片重計(jì)算

按照研究所得清宮長(zhǎng)春片工藝方法提取藥物，乙醇提取液過濾，濃縮干燥處理后，固形物收率約為17%，即一個(gè)處方量的藥材經(jīng)提取除雜后可以得到的浸膏粉量為：580×17％＝98.6g。另加100g的人參細(xì)粉，則總浸膏量約為200g，制粒時(shí)加入25％淀粉量為50g，壓片時(shí)加入5%羧甲淀粉鈉12.5克，2.5%滑石粉6.25克。則總重量為268.75g，壓制成1000片，則每片約0.27g。

2 結(jié)束語

通過對(duì)以上研究工作進(jìn)行總結(jié)，可見清宮長(zhǎng)春片生產(chǎn)工藝合理可行，質(zhì)量可控，成品質(zhì)量基本穩(wěn)定。本品以充分滿足患者對(duì)不同劑型的需求為研究目的，通過改變劑型將臨床常用藥清宮長(zhǎng)春膠囊研制成清宮長(zhǎng)春片，同時(shí)保證其生產(chǎn)工藝無質(zhì)的改變，其研究目的明確，研究成功會(huì)產(chǎn)生較大經(jīng)濟(jì)效益，促進(jìn)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典2005年版一部，北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2000.

[2] 苗明三等.現(xiàn)代實(shí)用中藥質(zhì)量控制技術(shù).北京：人民衛(wèi)生出版社，2000 .

[3] 鄭虎占等.中藥現(xiàn)代研究與應(yīng)用（第2卷）.北京：學(xué)苑出版社，1997.