楊 薇 謝雁鳴

（中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所，北京，100700）

舒血寧注射液安全性研究及其藥品風險最小化行動計劃的制定

楊 薇 謝雁鳴

（中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所，北京，100700）

目的：系統(tǒng)梳理杏雪?舒血寧注射液藥品生產(chǎn)、臨床前安全性研究、藥品上市后安全性研究，為完善風險管理計劃，保證百姓安全用藥提供依據(jù)。方法：在原藥材選擇及生產(chǎn)全過程采取嚴格質(zhì)量控制標準的基礎(chǔ)上，對杏雪?舒血寧注射液的毒理學研究、安全性文獻進行梳理，對藥品上市后的自發(fā)呈報系統(tǒng)（SRS）的藥品不良反應（ADR）數(shù)據(jù)分析、醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）數(shù)據(jù)臨床用藥特征分析、大規(guī)模前瞻性安全性監(jiān)測研究等多項安全性研究結(jié)果進行梳理與匯總，以及簡要介紹藥品風險管理計劃的制定與實施。結(jié)果：藥品上市后隨機對照試驗中未發(fā)現(xiàn)對臟器及血液系統(tǒng)有影響；文獻個案報道及SRS研究中提示患者有皮疹、瘙癢、頭暈、嘔吐、靜脈炎等ADR表現(xiàn)；HIS數(shù)據(jù)分析顯示舒血寧注射液（含其他品種數(shù)據(jù)）與血尿素氮（BUN）的異常變化可能有關(guān)，但還需進一步驗證，對疑似過敏反應病例研究發(fā)現(xiàn)有過敏史者使用舒血寧注射液更易發(fā)生過敏反應（P＜0.001）；前瞻性的安全性主動監(jiān)測研究正在進行中，最終將獲得藥品ADR發(fā)生率及影響因素。結(jié)論：杏雪?舒血寧注射液藥品質(zhì)量可靠，在藥品風險管理下可安全有效的應用于臨床。

杏雪?舒血寧注射液；中成藥；質(zhì)量控制；安全性研究；真實世界；藥品風險最小化行動計劃

舒血寧注射液是由銀杏葉提取物制成的臨床常用中藥注射劑，其主要成分含量為總黃酮醇苷0.84 mg/mL和銀杏內(nèi)酯0.14 mg/mL。舒血寧注射液具有擴張血管，改善微循環(huán)的作用，用于缺血性心腦血管疾病，如冠心病，心絞痛，腦栓塞，腦血管痙攣等。由于舒血寧注射液臨床用量較大，其安全性問題受到醫(yī)生及患者的極大關(guān)注。據(jù)中國醫(yī)療保險研究會的調(diào)查顯示［1］，銀杏葉提取物注射制劑在2010年累計費用排名居首位，其治療疾病達145種，其中明顯超過說明書使用范圍的疾病近37%，腎衰竭等明確慎用的疾病也應用了該藥物，存在極大的安全隱患。目前我國共有9家藥品企業(yè)在生產(chǎn)舒血寧注射液，杏雪?舒血寧注射液在臨床使用中占據(jù)較大比例。本研究以杏雪?舒血寧注射液為例，系統(tǒng)梳理其毒理學研究、安全性文獻，自發(fā)呈報系統(tǒng)（Spontaneous Reporting System，SRS）的藥品不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR）數(shù)據(jù)分析、醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）數(shù)據(jù)臨床用藥特征分析、大規(guī)模前瞻性安全性監(jiān)測研究等多項安全性研究內(nèi)容，為企業(yè)制定藥品風險管理計劃提供依據(jù)。

1 藥品質(zhì)量控制

1.1 原藥材質(zhì)量控制 杏雪?舒血寧注射液的原藥材為銀杏葉，是銀杏科植物銀杏Ginkgo biloba L.的干燥葉片。為保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量，藥品生產(chǎn)企業(yè)從原藥材產(chǎn)地、田間管理、樹齡、采收期、晾曬、包裝、運輸、在庫養(yǎng)護等方面進行了全方位考察，最終固定了銀杏葉藥材的產(chǎn)地、采收期、樹齡和加工晾曬方式，制定了從銀杏葉種植、采收直到在庫養(yǎng)護的一套完整的標準操作規(guī)程（Standard Operating Procedure，SOP）文件，各環(huán)節(jié)均按照《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理認證管理辦法（試行）》（簡稱中藥材GAP）的要求嚴格執(zhí)行，從源頭上保證了成品的安全性、有效性、均一性。

1.2 生產(chǎn)過程質(zhì)量控制 杏雪?舒血寧注射液通過了2010版國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）《藥品GMP認證審查公告》（第210號）［2］，在藥品生產(chǎn)全過程實施了嚴格的質(zhì)量控制，高智能集成的廠房、設施及生產(chǎn)設備確保了每批產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、可控、安全、有效。藥品生產(chǎn)企業(yè)采用大孔樹脂吸附技術(shù)，精確、連續(xù)的檢測、分析、操作，嚴格按工藝參數(shù)實施控制，實現(xiàn)全過程的實時質(zhì)量監(jiān)控，使物料控制更為準確，消除了人工操作的系統(tǒng)誤差，有效提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率，降低了藥品批次之間的差異性，生產(chǎn)全過程均為人機分離，避免污染。

杏雪?舒血寧注射液成品質(zhì)量均一，該藥品總固體中成分結(jié)構(gòu)明確者達60%以上，80%以上成分可測，在明確結(jié)構(gòu)的成分中，90%以上可以在指紋圖譜中被指認，利用高效液相色譜法對銀杏葉、銀杏葉提取液、成品中黃酮類及內(nèi)酯類成分進行指紋圖譜研究，分別建立了相應的內(nèi)控標準，可達到國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》［3］的相關(guān)要求。

2 毒理學研究

杏雪?舒血寧注射液溶血性試驗發(fā)現(xiàn)，當藥品濃度為0.02 mL/mL時，家兔紅細胞未出現(xiàn)溶血及凝聚作用；過敏性試驗顯示，以杏雪?舒血寧注射液稀釋液，對豚鼠隔日腹腔注射0.5 mL/只，連續(xù)注射3次，在第1次腹腔注射后第14天及第21天耳靜脈注射1.0 mL/只，豚鼠均未見過敏癥狀發(fā)生，表明杏雪?舒血寧注射液在本試驗條件下不引起豚鼠產(chǎn)生過敏發(fā)應；血管刺激性試驗顯示，以杏雪?舒血寧注射液0.02 m L/mL給予家兔耳緣靜脈注射時，無局部刺激作用；肌肉刺激試驗提示，向家兔股四頭肌注射杏雪?舒血寧注射液，未見刺激作用。通過以上系列安全性試驗表明杏雪?舒血寧注射液安全性良好。

3 安全性文獻分析

以“舒血寧”為檢索詞，檢索中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（中文庫）、萬方數(shù)據(jù)資源庫群、CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和VIP醫(yī)藥資源信息系統(tǒng)中2013年1月11日以前的全部文獻，共納入37篇文獻為舒血寧注射液的ADR個案報道文獻，共記載50個案例，其中杏雪?舒血寧注射液的安全性文獻僅為5篇（7個病例）。

最早的ADR報道出現(xiàn)在2006年，分別來自于國內(nèi)的17家三級醫(yī)院和16家二級醫(yī)院。病例中51～60歲的患者ADR發(fā)生最多，共17例（占34.89%），單次藥物使用劑量最大為20 mL，70%的患者溶媒為5%葡萄糖250 mL，24%患者使用0.9%氯化鈉注射液250 mL作為溶媒，34%的患者記錄了滴速，均在40～50滴/min。標明合并用藥的10例，多為降血糖、降血壓、抗血小板、擴冠等缺血性心腦血管疾病的常見藥，也有少許抗菌、抗病毒藥物。50例舒血寧注射液ADR個案中無死亡病例，其中10例為嚴重不良反應，包括7例過敏性休克和3例嚴重過敏樣反應。ADR共有累及7個系統(tǒng)/器官的49種臨床表現(xiàn)，以全身性損害、皮膚、黏膜損害和呼吸系統(tǒng)損害為主要臨床表現(xiàn)，ADR發(fā)生時間最早于用藥1 min后發(fā)生，最晚出現(xiàn)在連續(xù)用藥的第11天，經(jīng)分析，70%的ADR發(fā)生在用藥1 h之內(nèi)。50位患者于ADR表現(xiàn)后都立即停止輸液，采取抗過敏、抗休克等對癥治療，癥狀緩解或消失，持續(xù)時間最長為15 d，最短為10 min［3］。

通過文獻分析發(fā)現(xiàn)，舒血寧注射液ADR病例主要為過敏反應，并且有過敏性休克等嚴重ADR發(fā)生，ADR發(fā)生時間多在用藥當天發(fā)生，未發(fā)現(xiàn)該藥品ADR的發(fā)生與溶媒及用藥劑量、滴速有顯著關(guān)系。

4 自發(fā)呈報系統(tǒng)（SRS）數(shù)據(jù)分析

通過對來源于國家藥品不良反應監(jiān)測中心2005年1月1日至2012年12月31日使用舒血寧注射液（所有品種）后發(fā)生ADR的報告進行分析，其中嚴重ADR占3.93%。通過分析發(fā)現(xiàn)，ADR上報數(shù)量隨藥品銷售量增加而增多，發(fā)生ADR的患者年齡以60～74歲為最多，96.45%患者單次用藥劑量符合藥品說明書，63.23%的患者ADR發(fā)生于用藥當天。ADR表現(xiàn)前10位者分別為皮疹、瘙癢、憋氣、心悸、頭暈、寒戰(zhàn)、過敏樣反應、惡心、靜脈炎，損害涉及的系統(tǒng)主要為全身性損害、皮膚及其附件損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害等，采用報告率比例法（Proportional Reporting Ratio，PRR）［4］及貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡法（BayesianConfidence Propagation Neural Network，BCPNN）［5］對以上10種ADR信號進行分析，并應用Generalized Boosted Models（GBM）傾向評分加權(quán)法［6］對混雜因素進行控制后，PRR探測到的ADR信號為頭暈、靜脈炎和嘔吐，BCPNN方法探測到的信號為靜脈炎［7］。

通過對ADR結(jié)果的分析，ADR產(chǎn)生的原因可能如下：杏雪?舒血寧注射液引起頭暈的原因暫不清楚，可能由于其選擇性擴張腦血管，顯著增加腦血流，降低血管阻力，所以患者應該減慢注射速度以減輕頭暈的發(fā)生［8］。靜脈炎的發(fā)生可能由于局部藥物濃度過高有關(guān)，藥物直接作用于血管壁或抑制血小板活化因子有關(guān)，因此建議注射杏雪?舒血寧注射液應該按照藥品說明書規(guī)定的濃度配置，同時不要注射過快［9-10］。嘔吐的機制現(xiàn)在仍不十分明確，我們考慮可能由于杏雪?舒血寧注射液中含有內(nèi)酯和生物堿導致。因此患者使用該藥物時避免注射過快，減慢輸注速度以減少胃腸道反應。這些數(shù)據(jù)為杏雪?舒血寧注射液臨床用藥ADR研究提供依據(jù)，為其進行風險管理提供指導。

5 醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）數(shù)據(jù)分析

以全國20家HIS數(shù)據(jù)中使用舒血寧注射液（所有品種）的患者信息作為分析數(shù)據(jù)來源，對舒血寧注射液進行臨床安全性分析。

全國20家三甲綜合醫(yī)院使用舒血寧注射液的共48 445例住院患者信息，用藥患者多為45歲以上的中老年人，占79.24%，其中65歲以上老年人占42.48%；多為體力勞動者，舒血寧注射液說明書中指出其具有擴張血管，改善微循環(huán)的作用，可用于治療缺血性心腦血管疾病，冠心病，心絞痛，腦栓塞，腦血管痙攣等。通過對舒血寧注射液臨床用藥人群進行分析，其用于治療冠心病者（中醫(yī)為胸痹），占14.80%、腦梗死（中醫(yī)診斷為中風），占14.57%，但西醫(yī)診斷符合藥品說明書者占29.49%，其他用于高血壓?。?8.23%）、糖尿?。?1.20%）等疾病的治療；用法以靜脈注射為主，單次用藥劑量最多為15～20 m L，占總?cè)藬?shù)的52.18%，超過20 mL劑量使用者占31.97%；用藥療程多為3～7 d，占31.85%；溶媒使用符合說明書者為34.00%，臨床治療冠心病、腦梗死時使用多與阿司匹林合并使用［11］。

5.1 舒血寧疑似過敏反應影響因素分析 依據(jù)處方序列設計思路探討舒血寧注射液疑似過敏反應影響因素分析，將使用舒血寧注射液24 h內(nèi)停止用藥，停藥后使用地塞米松注射液且以后再未使用舒血寧注射液的患者判斷為發(fā)生疑似過敏反應者，共98人作為病例組，按照巢式病例對照設計方法按照1∶4比例，與可能未發(fā)生過敏反應人群進行對比，對照組共392人［12］。應用Logistic回歸的方法，發(fā)現(xiàn)有過敏史者更易發(fā)生過敏反應（P＜0.001），使用多巴胺（OR值11.352）、門冬氨酸鉀鎂（OR值14.518）、利多卡因（OR值5.897）、維生素B6（OR值4.910）、奧美拉唑（OR值8.725）、維生素B12（OR值6.793）藥物均為過敏反應發(fā)生的疑似危險因素。由于數(shù)據(jù)的局限性，進一步分析可對篩選出的疑似病例進行溯源以確認是否真實發(fā)生了過敏反應，針對以上危險因素重點開展前瞻性研究加以驗證。

5.2 舒血寧注射對肝腎功能異常變化的影響 本研究另一項安全性分析內(nèi)容是探討舒血寧注射液（所有品種）對肝腎功能影響，選擇18～80歲的患者為研究對象，以谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血肌酐（Scr）和血尿素氮（BUN）是否發(fā)生異常變化作為肝腎功能變化的結(jié)局指標，將ALT與AST檢測值高于正常范圍上限的200%，Scr和BUN檢測值高于正常范圍上限的20%定義為異常變化，將用藥前后檢測指標的變化分為“發(fā)生異常變化”和“未發(fā)生異常變化”兩種情況，比較使用舒血寧注射液的患者與未使用舒血寧注射液的患者進行對比，采用GBM傾向性評分的方法分析舒血寧注射液對肝腎功能的影響。通過傾向性評分法使2組協(xié)變量分布近似均衡后發(fā)現(xiàn)，使用舒血寧注射液可能導致患者BUN升高，但發(fā)現(xiàn)其對ALT、AST及Scr有顯著影響。采用同樣的方法，分析超過說明書推薦劑量及超過一般用藥療程（14 d）使用舒血寧注射液對肝腎功能是否有損害作用，基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)對以上4個指標有顯著影響［13］。

6 上市后前瞻性臨床安全性研究

6.1 上市后再評價隨機對照試驗 2003—2005年期間，藥品生產(chǎn)企業(yè)開展了杏雪?舒血寧注射液治療中風恢復期（氣虛血瘀證）、胸痹（氣虛血瘀證）的有效性和安全性再評價隨機對照試驗，共納入患者359例，無不良事件發(fā)生。對心、肝、腎功能及血液指標無明顯不良影響。

6.2 上市后臨床安全性監(jiān)測注冊登記研究 通過文獻及SRS分析，可了解舒血寧注射液目前的ADR發(fā)生情況，但是由于文獻ADR個案報道數(shù)量少，而SRS雖然具有監(jiān)測范圍大，監(jiān)測時間長的優(yōu)點，但是也存在遲報、漏報、瞞報、誤報、謊報及報告質(zhì)量不高的問題［14］，而且其只記錄了發(fā)生ADR的患者，而沒有記錄使用舒血寧注射液未發(fā)生ADR的患者，即只有分子而沒有分母，無法計算ADR發(fā)生率，因此采取前瞻性的注冊登記研究非常適宜［15］，“中藥上市后臨床安全性監(jiān)測注冊登記研究”［16-18］即為典型研究范例。根據(jù)“三例原則”收集30 000例病例［19］，可系統(tǒng)性收集使用藥品臨床使用信息及安全性信息，計算ADR的發(fā)生率并研究影響因素，是舒血寧注射液進行臨床安全性研究的重要環(huán)節(jié)，也是建立舒血寧注射液安全性證據(jù)體的關(guān)鍵步驟。

7 藥品風險管理計劃

2011年11月，CFDA公布的《食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于修訂杏雪?舒血寧注射液說明書的通知》（食藥監(jiān)辦藥化管〔2013〕106號）中［20］，明確提出杏雪?舒血寧注射液說明書不良反應項應當包括：1）過敏反應：潮紅、皮疹、瘙癢、蕁麻疹、過敏性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、喉頭水腫、呼吸困難、哮喘、憋氣、心悸、發(fā)紺、血壓下降、過敏性休克等。2）全身性損害：寒戰(zhàn)、高熱、發(fā)熱、疼痛、多汗、過敏性紫癜、昏迷等。3）呼吸系統(tǒng)：呼吸急促、咳嗽等。4）心腦血管系統(tǒng)：心悸、胸悶、心率加快、血壓升高等。與其他抗血小板或抗凝藥合用時，有顱內(nèi)出血的病例報告。5）消化系統(tǒng)：口干、食欲減退、惡心、嘔吐、胃腸道不適、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘，肝臟生化指標異常（如轉(zhuǎn)氨酶上升）等，有消化道出血病例報告。6）皮膚及其附件：皮下出血點及瘀斑等。7）精神及神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、抽搐、震顫、失眠等。8）其他：靜脈炎、眼內(nèi)出血、血尿等。此為該藥品風險最小化行動計劃實施的一部分。

杏雪?舒血寧注射液目前已經(jīng)制定了一系列藥品風險最小化行動計劃，包括成立中藥注射劑安全性再評價研究專項工作組，成立藥品安全工作小組，負責藥品風險的識別、評估和管理，建立預警機制，包括生產(chǎn)的過程控制、對流通及市場監(jiān)管、主動收集信息、及時報告、定期回顧分析等。對藥品產(chǎn)生的風險信號及時發(fā)現(xiàn)、糾正、指導生產(chǎn)改進和向主管部門報告藥物安全信息、指導臨床合理使用。委托國內(nèi)知名院校和研究機構(gòu)對舒血寧注射液的物質(zhì)基礎(chǔ)、毒理學、藥效學及臨床等方面的研究。建立從藥材、提取物到成品中的各個環(huán)節(jié)的指紋圖譜，進行相關(guān)性分析，產(chǎn)品全程加以控制并定期組織對風險最小化行動計劃進行后效評估。

8 小結(jié)

杏雪?舒血寧注射液藥品生產(chǎn)質(zhì)量較好，臨床前研究顯示該注射劑毒性較低，通過文獻分析，了解到舒血寧注射液不良反應以全身性及皮膚、黏膜損害為主，嚴重不良反應均為過敏反應，且ADR出現(xiàn)時間多于用藥1 h內(nèi)發(fā)生；SRS數(shù)據(jù)分析顯示，位于前10位的ADR多為皮疹、瘙癢、寒戰(zhàn)、過敏樣反應等與過敏反應有關(guān)的表現(xiàn)，與文獻研究結(jié)果相一致；進一步采用處方序列設計對電子醫(yī)療病例數(shù)據(jù)庫中可能發(fā)生過敏反應的患者進行識別，對可能造成患者過敏反應的因素進行判斷，發(fā)現(xiàn)有過敏史的患者更易發(fā)生過敏反應，同時分析了其對肝腎功能影響的可能性，發(fā)現(xiàn)該藥物可能與BUN異常變化有關(guān)；在以上文獻分析及回顧性分析基礎(chǔ)上，有針對性的開展前瞻性的注冊登記研究，搜集多種ADR反應及影響因素，為舒血寧注射液的安全性研究提供真實、準確、詳實的證據(jù)。以上幾項研究緊緊圍繞舒血寧注射液這一主線，從不同角度有側(cè)重性的對舒血寧注射液安全性問題進行研究，研究系統(tǒng)且具有層次性，企業(yè)針對以上問題完善風險管理計劃［21］，此項研究還為國家政策決策提供支持材料，為指導百姓安全用藥提供重要的保障與指導。

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（2014-08-06收稿 責任編輯：洪志強）

Safety Researches and Risk M inim ization Action Plan of Shuxuening Injection

Yang Wei，Xie Yanming
（Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

Objective：To ensure drug safety of Xingxue?Shuxuening injection by optimizing the risk management plan based on the drug'smanufacture，preclinical safety and post-marketing safety researches.Methods：strict quality control was applied to original medicinalmaterials selection and production，conducted toxicology and safety research on Xingxue?Shuxuening injection，analyzed adverse drug reaction（ADR）data collected from spontaneous reporting system（SRS），clinical drug administration data from hospital information system（HIS），large-scale prospective clinical safety research，briefly introduced drug risk management p lan and imp lementation.Results：The post-marketing randomized controlled trials did not have ADR related to organs and blood system reported；published study reports and SRSsuggested the drugmay cause skin rashes，itching，dizziness，vomiting，phlebitis，etc；HISdata showed that Shuxuening injection（including other varieties of data）and blood urea nitrogen（BUN）changesmay be co-related which still need further validation.Moreover，patients who has allergies history weremore likely to have allergic reaction after taken Shuxuening injection（P＜0. 001）；an ongoing proactive safety research will eventually reveal ADR occurrence and influencing factors.Conclusion：Xingxue?Shuxuening injection can be safely applied in clinical under proper drug risk management.

Xingxue?Shuxuening injection；Chinese patentmedicine；Quality control；Safety studies；realworld；Drug risk m inimization action plans

R283.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.09.005

國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項（編號：2009ZX09502030）；中國中醫(yī)科學院科技創(chuàng)新團隊建設項目（編號：PY1303）；中國中醫(yī)科學院博士研究生創(chuàng)新人才培養(yǎng)基金項目資助

楊薇，博士研究生，研究方向為中醫(yī)臨床評價方法學，E-mail：ywonline＠163.com

謝雁鳴，研究員，研究方向為中醫(yī)臨床評價方法學，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：datamining5288＠163.com