王志飛 謝雁鳴

（中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京，100700）

中藥上市后再評價關鍵技術研究專題

中藥上市后再評價發(fā)展概述

王志飛 謝雁鳴

（中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京，100700）

中藥上市后再評價經(jīng)歷10余年發(fā)展，取得較大成就，影響日益深刻。本文從中藥上市后再評價的發(fā)展歷程、法規(guī)現(xiàn)狀和研究現(xiàn)狀3個方面概述了其發(fā)展狀況，評述了其發(fā)展熱點，分析了其發(fā)展的趨勢，為了解中藥上市后再評價的發(fā)展提供參考。

中藥上市后再評價；證據(jù)體；綜述

藥品上市后再評價（Evaluation of Post-marketing Drug）是根據(jù)醫(yī)藥學的最新水平，從藥理學，藥劑學，臨床醫(yī)學，藥物流行病學，藥物經(jīng)濟學及藥物政策等方面，對已批準上市的藥品在社會人群中的療效，不良反應，用藥方案，穩(wěn)定性及費用等是否符合安全，有效，經(jīng)濟的合理用藥原則做出科學評價和估計［1］。中藥上市后再評價是中藥合理應用的保障，也是中藥進入醫(yī)保、基本藥物目錄的重要支撐，更是建立中藥的藥物再注冊制度不可或缺的環(huán)節(jié)。中藥上市后再評價真正開展起來不過10余年時間，但已取得較大發(fā)展，影響也日益深刻。現(xiàn)將其發(fā)展概況評介如下。

1 中藥上市后再評價的發(fā)展歷程

中藥上市后再評價的思想可溯源到先秦。稟持樸素辯證思維的古人從中醫(yī)藥學肇基之日起就將藥物的功效和毒性看成事物對立統(tǒng)一的兩個方面?！吨芏Y·天官》有“醫(yī)師掌醫(yī)之政令，聚毒藥以供醫(yī)事”的記載?！岸舅帯笔撬兄尾≈兴幍目偡Q，而毒性即藥物的效用。正如王冰注《素問》所云：“辟邪安正，惟毒乃能。以其能然，故通謂之毒藥也?！笨梢?，古人在應用藥物的功效的同時，也充分意識到藥物的毒性，這就蘊含了中藥上市后再評價的思想。《神農(nóng)本草經(jīng)》將藥物分為上、中、下三等，其主要依據(jù)就是毒性的大小，這應該算是最早的中藥上市后再評價的實踐了?！端貑枴の宄Ｕ笳摗吩唬骸按蠖局尾?，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九；谷肉果菜，食養(yǎng)盡之，無使過之，傷其正也?！边@是通過藥物的療程來控制藥物毒性的措施。另外，中藥配伍理論都立足于減毒增效，而減毒增效正是中藥上市后再評價的關注重點之一。

真正意義上的中藥上市后再評價始于本世紀初。雖然我國早在1988年就在北京、上海等10個醫(yī)療單位設立了藥品不良反應監(jiān)測點，但其并不著眼于“中藥”，也未體現(xiàn)中藥的特點。2000年，國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心郭曉昕等學者發(fā)表了題為“如何認識中藥上市后的再評價”的文章，從中藥的特點來認識中藥上市后再評價的意義和必要性，并提出安全性再評價、有效性再評價、經(jīng)濟學再評價、中成藥質量再評價、中西藥聯(lián)合應用再評價的內容框架，基本涵蓋了中藥上市后再評價目前開展的實踐［2］。此文發(fā)表之后的2年并未有相關論文發(fā)表，2002年8月中國藥學會藥物流行病學專業(yè)委員會和湖北省藥品監(jiān)督管理局共同舉辦了全國藥品不良反應監(jiān)測工作講習班暨中藥上市后再評價專題學術研討會，這提示中藥上市后再評價正在逐漸引起民眾和學者的重視，并產(chǎn)生了實際的需求［3］。2002年之后，有關中藥上市后再評價的思考性論文漸次發(fā)表，討論主要集中于中藥上市后再評價的內容和方法等方面［4-6］。到2004年，已有關于中藥注射劑不良反應和合理使用的分析性論文［7-8］。2005年開始出現(xiàn)對中藥不良反應監(jiān)測工作的反思［9］，以及從再評價的角度對中藥、天然藥物、化藥等的比較研究［10］。

2010年開始，中藥上市后再評價迎來一個大的發(fā)展。首先是《中藥上市后臨床再評價關鍵技術》于該年12月出版，這是第一部中藥上市后再評價的專著，該書詳盡地討論了中藥上市后再評價的概念、范圍、沿革、原則、內容、方法等，完善了中藥上市后再評價的框架，并使之可操作化，對推動上市后再評價的開展起到了積極作用。2011年，中國中藥雜志社組織了以“中藥上市后再評價關鍵技術研究”為主題的專刊，專刊介紹了國外藥物上市后再評價的進展，深入探討了中藥上市后再評價的范疇、方法、要點以及相關的政策法規(guī)，還發(fā)表了中藥上市后有效性、安全性再評價和藥物警戒的一些初步實踐。2012年，中國中藥雜志社再次以“中藥注射劑臨床安全性監(jiān)測與合理用藥”為主題組織?？?，涉及到中藥上市后再評價的政策法規(guī)、試驗設計、數(shù)據(jù)處理及臨床實踐，并介紹了大量相關國際前沿技術和方法，是中藥上市后再評價最新成果的集中展現(xiàn)。同年，人民衛(wèi)生出版社出版了《中藥上市后臨床再評價設計方法與實施》，從實踐的角度出發(fā)，突出實用性和操作性，系統(tǒng)介紹了中藥上市后再評價的方案設計及實施操作。2013年，中國中藥雜志社以“中藥注射劑安全信號早期預警與安全性監(jiān)測技術規(guī)范”為題組織?？瑥呐R床安全性監(jiān)測技術規(guī)范、臨床安全性監(jiān)測方法學、預警方法與技術、真實世界的過敏反應與肝腎功能損害的探索、基于HIS的臨床實效研究和文獻分析與系統(tǒng)評價6個方面展開，是2013年中藥上市后再評價實踐的一次集中檢閱。同年，《中藥注射劑臨床安全性評價技術指南》由人民衛(wèi)生出版社出版，全面介紹了中藥上市后再評價的開展，并附有真實案例。中國中藥雜志的3期?？腿嗣裥l(wèi)生出版社的3部系列專著，對推廣中藥上市后再評價理念、推動中藥上市后再評價實踐的開展起到了決定性的作用。

2013年，世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會中藥上市后再評價專業(yè)委員會成立，這是中藥上市后再評價第一個專業(yè)學術組織；專業(yè)委員會召開了第一屆中藥上市后再評價國際大會，在吉林、江蘇、山東、河南成立了區(qū)域工作組，申報了“中藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測技術規(guī)范”“中藥注射劑臨床合理使用技術規(guī)范”“中藥上市后藥物經(jīng)濟學評價技術規(guī)范”“中藥上市后人群免疫毒理學評價檢測方案及流程專家共識”和“中藥群體藥代動力學專家共識”5個規(guī)范。這些卓有成效的工作有力地推動和規(guī)范了中藥上市后再評價的開展。

2 中藥上市后再評價法規(guī)現(xiàn)狀

中藥上市后再評價的相關法規(guī)從最初的簡單規(guī)定，到后來對內容和方法的規(guī)范，并與醫(yī)保、基藥、中保目錄的遴選以及藥物再注冊制度相銜接，是一個從認識上逐步具體和深入的過程。從法規(guī)的發(fā)展趨勢來看，中藥上市后再評價的證據(jù)將進一步介入醫(yī)療衛(wèi)生領域的方方面面。

2.1 法規(guī)依據(jù) 早在2001年，藥品上市后需開展再評價即以法律的形式予以規(guī)定?！吨腥A人民共和國藥品管理法》第三十三條規(guī)定：“國務院藥品監(jiān)督管理部門組織藥學、醫(yī)學和其他技術人員，對新藥進行審評，對已經(jīng)批準生產(chǎn)的藥品進行再評價”。這是中藥上市后再評價最根本的法律依據(jù)。

2009年發(fā)布的《中藥注射劑安全性再評價工作方案》規(guī)定：“通過開展中藥注射劑生產(chǎn)工藝和處方核查、全面排查分析評價、有關評價性抽驗、不良反應監(jiān)測、藥品再評價和再注冊等工作，進一步規(guī)范中藥注射劑的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用秩序，消除中藥注射劑安全隱患，確保公眾用藥安全?！边@是專門針對中藥注射劑上市后再評價的法規(guī)，再評價作為中藥注射劑安全性保障的最重要環(huán)節(jié)之一被提出并以法規(guī)的方式確定下來。

2.2 內容和方法 2009年發(fā)布的《中藥注射劑安全性再評價質量控制要點》還對安全性再評價的主要方面進行了規(guī)定：“對涉及中藥注射劑生產(chǎn)使用的原料、輔料及包裝材料、生產(chǎn)工藝、質量檢測和穩(wěn)定性考察等五個方面提出要求，以保證中藥注射劑質量的穩(wěn)定均一。”2010年發(fā)布的《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》更是從：1）原料，2）輔料及包裝材料，3）生產(chǎn)工藝，4）質量研究，5）質量標準，6）穩(wěn)定性研究，7）一般藥理學試驗，8）急性毒性試驗，9）長期毒性試驗，10）制劑安全性試驗，11）遺傳毒性試驗，12）生殖毒性試驗，13）致癌試驗，14）廣泛使用條件下不良反應，15）廣泛使用條件下對特殊人群的影響，16）安全性干預性臨床試驗，17）有效性臨床試驗，18）基于藥品說明書的臨床研究，19）藥品風險控制計劃，20）對本品的研究綜述等方面詳細規(guī)定了再評價的內容和方法。

藥物經(jīng)濟性評價是上市后再評價的重要內容，多項法規(guī)也明確規(guī)定要開展上市后的經(jīng)濟性評價。如2009年發(fā)布的《中共中央國務院關于深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的意見》規(guī)定要對新藥和專利藥品逐步實行定價前藥物經(jīng)濟性評價制度；《醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革近期重點實施方案》（2009—2011年）合理確定藥品、醫(yī)療服務和醫(yī)用材料支付標準，控制成本費用。

2.3 與再注冊、基藥、醫(yī)保、中保的關系 2013年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，“未按照要求完成Ⅳ期臨床試驗的；未按照規(guī)定進行藥品不良反應監(jiān)測的；經(jīng)SFDA再評價屬于療效不確、不良反應大或其他原因危害人體健康的”不予再注冊。這就將藥品上市后再評價與再注冊制度結合起來，使前者成為后者的依據(jù)。這項規(guī)定，大大激發(fā)了藥品生產(chǎn)企業(yè)的積極性，促進了上市后再評價的廣泛開展。

《國家基本藥物目錄管理辦法》（2009）規(guī)定了基本藥物目錄遴選的流程：1）從專家?guī)熘须S機抽取成立咨詢專家組和評審專家組，咨詢專家不參加評審工作，評審專家不參加目錄制訂的咨詢工作；2）咨詢專家組根據(jù)循證醫(yī)學、藥物經(jīng)濟學對納入遴選范圍的藥品進行技術評價，提出遴選意見，形成備選目錄；3）評審專家組對備選目錄進行審核投票，形成目錄初稿；4）將目錄初稿征求有關部門意見，修改完善后形成送審稿；5）送審稿經(jīng)國家基本藥物工作委員會審核后，衛(wèi)生部發(fā)布?？梢?，基于循證醫(yī)學、藥物經(jīng)濟學的再評價證據(jù)是基本藥物目錄備選目錄提出的重要依據(jù)。

《城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險用藥范圍管理暫行辦法》（1999）第六條規(guī)定：《藥品目錄》中的西藥和中成藥在《國家基本藥物》的基礎上遴選，并分“甲類目錄”和“乙類目錄”。第十二條規(guī)定：在全國范圍內選擇專業(yè)技術水平較高的臨床醫(yī)學和藥學專家，組成藥品遴選專家組，負責遴選藥品；聘請專業(yè)技術水平較高的臨床醫(yī)學、藥學、藥品經(jīng)濟學和醫(yī)療保險、衛(wèi)生管理等方面的專家，組成專家咨詢小組，提出專業(yè)咨詢和建議；要參照國家《藥品目錄》制定工作的組織形式，建立相應的評審機構和專家組。可見，醫(yī)保目錄的遴選也十分重視上市后再評價的證據(jù)。

《中藥保護品種指導原則》（2009）要求：中藥保護品種的申報資料要有上市后的研究資料，包括不良反應監(jiān)測情況及質量標準執(zhí)行情況等相關資料；應開展以廣泛應用的安全性評價為目的的臨床研究，二級甲等醫(yī)院可參加研究；在安全性評價中，應注重常規(guī)安全性觀察，如三大常規(guī)檢查、肝腎功能、心電圖檢查等，以及與品種自身特點和主治適應證有關的特殊安全性觀察，如含有配伍禁忌品種、前期研究提示有特殊毒性品種、注射劑等?？梢?，上市后再評價的循證證據(jù)，是進入中保目錄的必要條件。

3 中藥上市后再評價研究現(xiàn)狀

中藥上市后再評價研究按照其研究的思路可分為三個階段。第一階段是單獨的再評價研究，如Ⅳ期臨床試驗，臨床應用療效觀察等，基本還是上市前研究的思路和方法；第二階段是朝向證據(jù)體的宏觀評價，這一階段研究者認識到上市前后研究的不同，放棄了對經(jīng)典RCT的盲目追求，再轉向通過各種級別的證據(jù)形成統(tǒng)一指向，這是上市后研究思路的飛躍；第三階段是以上市后再評價為切入的系統(tǒng)研究，這一階段的研究者認識到上市后研究與上市前研究的辯證關系，上市后研究發(fā)現(xiàn)的宏觀問題，亦須通過類似上市前的研究來探究其機理，從應用到機理，再從機理推廣到應用，形成良性循環(huán)，有助于對中藥應用問題的深入理解。在此，僅就后2個階段的研究情況概述如下。

3.1 基于證據(jù)體的宏觀評價 中藥上市后再評價研究基本上遵循了安全性再評價、有效性再評價、經(jīng)濟學再評價的內容框架。但是，上市后的研究與上市前的研究相比，從目的、對象和方法上都有很大的不同。中藥上市后研究目的是觀察中藥在擴大人群，尤其是上市前被排除的諸如老年人、兒童、妊娠和哺乳期婦女中應用的安全性、有效性和經(jīng)濟性，因此其研究對象需要是未加任何限定的、具有廣泛代表性的人群；由于要觀察偶發(fā)、遲發(fā)或罕見的不良反應/事件，所以要有足夠的樣本量，并觀察足夠長的時間；由于要觀察實際使用情況，包括聯(lián)合用藥以及復雜合并病證用藥下的情況，因此無法嚴格限定疾病和治療方案。這些要求反應到臨床方法學上，就要求與經(jīng)典循證醫(yī)學方法不完全相同的研究方法，可能會產(chǎn)生完全不同的證據(jù)形式。

這一思想大大拓展了中藥上市后再評價的實踐。學者從前瞻性的主動監(jiān)測、回顧性的醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）數(shù)據(jù)分析、自發(fā)呈報系統(tǒng)（Spontaneous Reporting System，SRS）數(shù)據(jù)分析、文獻數(shù)據(jù)分析等角度開展了大量探索性的研究。主動監(jiān)測是目前獲得中藥不良反應發(fā)生率的最有效方法；同時罕見和偶發(fā)的不良反應，以及不良反應的類型、表現(xiàn)、影響因素等也只有通過主動監(jiān)測才能獲得確證性的證據(jù)。自發(fā)呈報系統(tǒng)是我國目前藥物上市后安全性數(shù)據(jù)的主要來源，數(shù)據(jù)規(guī)模大、監(jiān)測范圍廣、參與人員多，具有不可替代的優(yōu)勢。醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)是真實臨床的第一手記錄，隨著醫(yī)療信息化的發(fā)展，其科研價值與日俱增。文獻是各種研究的薈萃，是獲知相關研究的主要渠道，更是發(fā)現(xiàn)罕見或偶發(fā)不良反應的重要線索［11］。前瞻性的主動監(jiān)測一般采用多中心、大樣本、登記注冊式醫(yī)院集中監(jiān)測的方式，以不良反應發(fā)生率和不良反應特征為主要目標［12］；針對HIS數(shù)據(jù)的分析，主要從臨床應用特征［13-14］、聯(lián)合用藥方案及其療效［15-16］、疑似過敏反應［17］、對肝腎功能影響［18-20］等角度展開分析；針對SRS數(shù)據(jù)的分析，主要是通過數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)安全性預警信號［21］；針對文獻數(shù)據(jù)，主要是通過對不良反應個案的分析發(fā)現(xiàn)線索［22］。

上述研究雖從某一個方面能說明一定的問題，但大多證據(jù)級別不高，只能定位于發(fā)現(xiàn)線索的探索性研究。然而，如果將上述研究整合起來，形成證據(jù)體，分析其證據(jù)的指向，則有可能提高證據(jù)的確定性。上市后研究中，安全性評價是首要任務，也是和循證醫(yī)學的臨床設計最難契合的部分。因此有學者提出在上市后中藥臨床安全性研究領域構建“安全性證據(jù)體”的理念［23］：將前瞻性大樣本的注冊登記研究和SRS數(shù)據(jù)列為最高級證據(jù)；將隊列研究或隨機對照試驗中報告的ADR/ADE、HIS數(shù)據(jù)回顧性的分析結果列為第二等證據(jù)；將個案病例討論和文獻的個案報告，以及其他研究類型報告的ADR/ADE列為第三等證據(jù)；將相關國家政府及相關機構頒布的文件列為第四等證據(jù)；將專家意見和共識列為第五等證據(jù)。將5個等級的證據(jù)整合起來，形成點、線、面相結合的一體化證據(jù)源，提高證據(jù)的可信性，從而發(fā)現(xiàn)強的警戒信息。

目前，安全性證據(jù)體的研究還比較初步，但其思想符合中藥上市后再評價強調真實使用情況、關注安全性證據(jù)的需求?？梢韵胍姡劳兄兴幧鲜泻笤僭u價深入開展，安全性證據(jù)體會在實踐中不斷完善，并最終成為一種新的循證證據(jù)形式。

3.2 以再評價為切入的系統(tǒng)研究 中藥上市前后研究的不同，不僅僅表現(xiàn)在研究內容上，更主要的是研究角度的不同。上市前的研究，其研究角度是“藥品”，著力于完善藥物，闡釋其效應機理，評估其安全性和有效性；上市后的研究，其研究角度是“使用”，評估其在不同使用條件下的安全性、有效性和經(jīng)濟性，著力發(fā)現(xiàn)藥物的最佳使用策略，同時也要闡釋其最佳使用策略的機理，從而更深入地理解藥品，制定更加完善的使用策略。

因此，中藥上市后再評價不是上市后研究的全部，更多地是一個切入點。以中藥上市后再評價的研究發(fā)現(xiàn)線索，圍繞線索展開一系列的研究；以中藥的臨床應用為核心，從種質資源、土壤墑情、氣候條件，到生產(chǎn)工藝、質量控制，到存貯、運輸，只要能影響到臨床應用的環(huán)節(jié)，都要開展包括機理研究在內的深入研究。

以不良反應的研究為例。主動過敏試驗和被動過敏試驗是上市前研究的重要內容，但是在上市前的過敏試驗陰性的的中藥注射劑品種，上市后也有可能發(fā)生過敏反應，這與上市前的過敏試驗往往是動物試驗，與人的生理、基因等畢竟存在很多差異。此外過敏原的篩選也是上市前研究重點，而能篩選出過敏原的中藥注射劑品種過敏反應發(fā)生率較高，而篩選不出過敏原的品種，上市后臨床使用也會有過敏反應發(fā)生。

過敏反應是嚴重危害患者用藥安全的事件，也是上市后研究的重點之一。上市后的研究角度不同，首先應開展通過主動監(jiān)測，結合被動監(jiān)測的數(shù)據(jù)，獲得過敏反應的發(fā)生率和特征，同時篩選出過敏反應患者。如果過敏反應發(fā)生率很高，則說明過敏具有普遍性，藥物需要優(yōu)化；如果過敏反應發(fā)生率不高，則說明與過敏患者本身的生理狀態(tài)關系更加密切，應尋找過敏反應患者的特征。因此，針對篩選出的過敏反應患者展開研究：一方面考察其在人口學、疾病、用藥等宏觀上的異同，一方面考察其基因、蛋白等微觀層面的特異性。以宏觀引導微觀，構建患者、疾病、藥物相互作用的網(wǎng)絡，闡明其作用機理。而后設立合適的措施以限制不適宜人群使用，從而避免過敏反應的發(fā)生。這樣的研究，仍然著眼于藥品的應用，但通過機理研究的方法來實現(xiàn)，然后再應用于解決臨床問題。這種研究思路，可能是中藥上市后再評價的發(fā)展趨勢。

4 小結

中藥上市后再評價從本世紀初開始，經(jīng)過短短10余年時間取得了令人矚目的成就。中藥上市后再評價發(fā)展的歷程，是以需求為驅動的過程，是研究者思想認識逐步深入的過程，也是相關法規(guī)逐漸健全的過程。隨著中藥上市后再評價研究的發(fā)展，其影響力將進一步增強，必將深入我國的醫(yī)藥衛(wèi)生體系的方方面面，提供科學客觀的證據(jù)，發(fā)揮更加重要的作用。

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（2014-08-06收稿 責任編輯：洪志強）

Summary on Evaluation of Post-marketing Chinese M edicines

Wang Zhifei，Xie Yanming
（Institute of Basic Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

After 10 years of development，the research of evaluation of post-marketing Chinesemedicines hasmade great achievements. This articlemakes a review on the history，legislation，research status quo in the area，makes a commentary of the hot spots of development，analyzes development trend so as to provide a reference for further developing evaluation of post-marketing Chinesemedicines.

Evaluation of post-marketing Chinesemedicines；Body of evidence；Literature review

R28

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.09.001

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項“中藥上市后再評價關鍵技術研究”（編號：2009ZX09502-030）；中國中醫(yī)科學院科技創(chuàng)新團隊建設項目（編號：PY1303）

謝雁鳴，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：ktzu2014＠163.com