王 超 綜述 潘慶軍 劉華鋒 審校 (廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院腎臟疾病研究所，湛江 524001)

自噬(Autophagy)指細胞內的溶酶體降解自身細胞器和其他大分子的過程，受多種基因調控，已明確的自噬相關基因多達30 余種。其中Atg5、Atg6(Beclin-1)和Atg8 被證明為自噬的必要標志。Atg5與Atg12 相結合，形成復合物，通過募集游離的LC3(Atg8)并與其形成共軛復合物，靶向定位在空泡膜上形成自噬復合體支架［1］;Beclin-1(Atg6)既可以通過與Atg14L 作用調節(jié)自噬的起始過程，也可以通過與其結合蛋白Rubicon、UVRAG 形成Beclin-1:hVps34:UVRAG 復合物，誘導自噬體的成熟，以及加速細胞內吞后的運輸［2］。

近年來，隨著對自噬的深入研究，發(fā)現(xiàn)在生理、病理情況下自噬都起關鍵作用。正常生理狀態(tài)下，細胞均存在基礎水平的自噬，用于維持基本生存和清除老化或受損的細胞器。在細胞發(fā)生饑餓、能量缺乏等代謝壓力時，胞內蛋白、細胞器和胞質通過自噬的作用被包裹、消化，最后被降解成核苷、氨基酸和脂肪酸等補充循環(huán)利用，維持細胞的正常代謝和生存。在不同的病理狀態(tài)下，自噬可能起到保護性作用或損害性作用。在退行性疾病發(fā)生時，自噬可以有效清除胞內的變性蛋白質，起到保護作用［3］。反之，腫瘤時，自噬增加了腫瘤細胞對化療藥物的耐藥［4］。此外，大量的免疫反應也依賴于細胞內的自噬，包括對病原體的識別和殺傷過程、抗原遞呈、淋巴細胞的發(fā)育和免疫調節(jié)過程［5-8］。因此免疫細胞的異常自噬可能參與了自身免疫性疾病的發(fā)生。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種全身性自身免疫系統(tǒng)紊亂性疾病。常由感染、UV 紫外線照射等因素誘發(fā)，并導致全身的免疫失衡，進而發(fā)病，但具體的發(fā)病機制仍不明朗。

當前，SLE 相關自噬研究剛起步，已有學者對自噬相關基因Atg5 的單核苷酸多態(tài)性(SNPS)與SLE易感性的關系做了初步研究，發(fā)現(xiàn)自噬不僅參與了SLE 發(fā)病，而且是自身免疫性疾病發(fā)病的一個共同通路［9，10］。目前更多的研究是對活化的自身免疫細胞的自噬情況的研究［11-13］，發(fā)現(xiàn)自噬在T、B 淋巴細胞的活化和增殖中都起到非常重要的作用，但自噬在SLE 發(fā)病和治療中扮演的具體角色尚不完全清楚。因此，我們通過研究自噬在SLE 免疫反應以及免疫細胞活化中的具體作用，將有助于闡明自噬在SLE 發(fā)生、發(fā)展中的作用，為SLE 的防治提供新的策略。本文謹對自噬在SLE 的發(fā)病和治療中的最新研究進展做一簡要綜述。

1 自噬與SLE 的發(fā)病

研究顯示在SLE 的發(fā)病中必然伴隨著細胞自噬的異常。SLE 自噬受到多條信號通路的調控，其中包括哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路、Ras/cAMP 依賴的蛋白激酶A 通路和LKB1-AMPK 信號通路等，且各條通路對自噬調控的作用各不相同［14-16］。由于目前針對自噬與SLE 發(fā)病機制方面的研究仍在起步階段，相對研究較多的僅為mTOR 信號通路。

mTOR 是一個線粒體跨膜電位的傳感器，其活化是線粒體超級化(MHP)的結果，也是細胞營養(yǎng)及能量狀態(tài)相關的一種指標，在調節(jié)細胞新陳代謝過程中起著重要的作用［14］，在自噬調節(jié)方面起到重要作用，抑制自噬的發(fā)生。mTOR 具有兩種不同的催化亞基:mTORC1 和mTORC2。其中mTORC1 對雷帕霉素敏感，它可以調節(jié)翻譯、自噬、細胞增殖和細胞的大小;mTORC2 對雷帕霉素不敏感，它主要調控細胞的存活形態(tài)。

mTOR 信號通路的異?；罨荢LE 發(fā)病中淋巴細胞數(shù)量、功能異常的重要原因之一?；罨膍TOR 可以導致小GTPases(Rab5A 和HRES-1/Rab4)的過表達，重新調節(jié)了TCR 相關蛋白在細胞內吞的循環(huán)(如CD3ζ)［17］。即HRES-1/Rab4 和Rab5A 的溶酶體的降解增多，可導致CD3ζ 的降解也隨之增加，同時FcεRI 代償性上調，導致Ca2+流量上調，從而導致T 淋巴細胞的異常活化［18］。mTOR 還可以抑制Foxp3 的表達，影響Treg 細胞的生長發(fā)育［19］。同時該發(fā)現(xiàn)提示在SLE 發(fā)病中由于Treg 細胞數(shù)量減少，功能下降，而導致其對其他免疫細胞的抑制能力下降［20］，最終導致免疫失衡，促進SLE 的發(fā)展。

在SLE 發(fā)病過程中，凋亡的細胞因不能及時被清除，大量聚集在淋巴結的生發(fā)中心，并且這些凋亡的細胞仍可黏附在濾泡樹突狀細胞(FDCs)的表面，而FDCs 可通過抗原激活自身反應性B 細胞［21］。在這種情況下，CD8+T 細胞的TCR 識別MHCⅠ類分子復合物的過程中，自噬可能起到了促進抗原加工的作用。在初步理解自噬在自身免疫級SLE 發(fā)病當中的作用后，我們或許可以找到通過調節(jié)自噬而治療狼瘡的新方法。

2 自噬與SLE 的治療

研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素作為mTOR 活性抑制劑通過與分子量為12 kD 的FK506 相關蛋白(FKBP12)形成rapamycin-FKBP12 復合物，抑制mTORC1，誘導細胞自噬起到免疫抑制的作用［8］，可有效治療SLE 的動物模型和臨床患者。通過對狼瘡鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，在兩種不同的狼瘡鼠模型(NZB ×NZW F1 雌性狼瘡鼠和MLR/lpr 狼瘡鼠)中，發(fā)現(xiàn)通過雷帕霉素干預可以有效減少自身抗體的產(chǎn)生、血管免疫復合物的沉積和蛋白尿，并且生存期也明顯延長［22，23］。在臨床方面，F(xiàn)ernandez 等［24］用雷帕霉素治療SLE 患者后發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素不僅可以抑制SLE 的活動，還減少了SLE 患者糖皮質激素的治療劑量。進一步研究患者T 細胞，發(fā)現(xiàn)雷帕霉素可以減少HRES-1/Rab4 和Rab5A 的表達，減少了CD3ζ 的丟失和FcεRI 的過表達，也使Ca2+的流量趨于正常［25，26］。

但是雷帕霉素水溶性差的特點限制了它在臨床上的應用，因此針對mTOR 活性的水溶性藥物相繼問世，其中替西羅莫司(CC1779)已經(jīng)被批準用于臨床治療腎細胞癌，其他類似藥物也都被批準用于腎移植減少排斥反應和冠狀動脈狹窄的臨床治療［27］。另一個mTOR 抑制劑-AZD8055，也是治療SLE 的備用藥物［28］，AZD8055 是一種口服的生物制劑，可同時抑制mTORC1 和mTORC2 的活化。

同時，SLE 患者極易伴發(fā)惡性腫瘤，尤其是淋巴瘤［29］。因此，這類藥物還可以減少SLE 患者伴發(fā)腫瘤的風險。

在MHC 分子的抗原遞呈過程中也有自噬的參與，干預自噬即可以干預這一過程。無論在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者還是MRL/lpr 狼瘡鼠模型當中，P140肽段均起到一定的保護作用。剪接體P140 肽段可以通過下調抗原遞呈B 細胞的自噬流量而降低MHCⅡ類分子的穩(wěn)定性［26，30］。在MRL/lpr 狼瘡鼠模型中，P140 肽段可以導致內生性自身抗原遞呈的缺陷，從而減少T 淋巴細胞激活信號的產(chǎn)生。

3 SLE 治療藥物對細胞自噬的影響

SLE 發(fā)病過程中存在自噬的異常，已有的治療SLE 的藥物可不同程度地影響自噬，進而影響其治療效果(表1)。值得注意的是作為SLE 治療的一線藥物的糖皮質激素和羥氯喹在自噬的調節(jié)上起到相反的作用。地塞米松作為糖皮質激素的代表藥物，已被證實可以通過抑制mTOR 磷酸化從而對自噬起到誘導促進的作用［31］;而羥氯喹則通過干擾溶酶體的酸化，影響溶酶體的吞噬功能，阻礙了自噬溶酶體的形成，影響自噬的降解。

因此，對SLE 治療而言，現(xiàn)有藥物對自噬的調控到底起到積極作用還是消極作用，有待更加深入的研究。

4 問題與展望

目前關于自噬在SLE 發(fā)病過程中的作用的研究才剛起步，很多結果尚存爭議。但提示，自噬在SLE 發(fā)病過程中起重要作用，靶向調控自噬可能為SLE 的治療提供新的策略。

表1 臨床常用藥物對自噬的影響Tab.1 Effects of clinically used drugs on autophagy

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