賀鵬康 程冠良 吳林 綜述

(北京大學第一醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100034)

1 定義及名稱演變

進行性心臟傳導疾病(progressive cardiac conduction disease，PCCD)是以心房和心室內(nèi)傳導系統(tǒng)異常為特征的一種疾病，其特點主要為希浦系等心臟內(nèi)傳導系統(tǒng)出現(xiàn)進行性傳導異常，導致房室或室內(nèi)傳導阻滯。體表心電圖上常可觀察到左或右束支傳導阻滯，以及PR 間期延長及QRS 波群增寬。PCCD 屬于病因不明的異質(zhì)性疾病，病情嚴重時有潛在的致命性，可導致暈厥或猝死。PCCD 根據(jù)首先報道者又稱為Lenègre-Lev 疾病(人類孟德爾遺傳學登記號為no.113900)，是一種心臟傳導系統(tǒng)的退行性變，可以是功能性異常也可以是結(jié)構(gòu)性異常，或兩者同時存在［1-2］。

PCCD 疾病的名稱尚不統(tǒng)一，歸納這些名稱有助于對該病特征的認識。以前的名稱先后包括:特發(fā)性雙束支纖維化(idiopathic bilateral bundle branch fibrosis)，這一名稱符合該病最初病變的特征;原發(fā)性房室阻滯(primary atrial ventricular block)，這一名稱符合該病進展結(jié)果，但早期僅有束支阻滯時，這一名稱不夠恰當;原發(fā)性心臟阻滯(primary heart block)、原發(fā)性慢性傳導阻滯(primary chronic block)等名稱都不能夠確切的代表本病的進展過程。在隨后很長一段時間該病被稱為原發(fā)性傳導障礙疾病(primary conductive system disease)。近年來，又稱其為孤立性心臟傳導阻滯(isolated cardiac conduction disease，ICCD)、Lenègre-Lev 病、SCN5A 等位基因性心律失常等［3］。

2 流行病學

對PCCD 患者的發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)等尚缺乏系統(tǒng)的臨床資料，由遺傳介導的PCCD 主要以常染色體顯性遺傳為主。PCCD 的發(fā)病率很難精確統(tǒng)計，原因是已經(jīng)發(fā)病的患者雖然出現(xiàn)了雙束支阻滯及心電圖改變，但因無任何癥狀常不就醫(yī)，而發(fā)展為高度及三度房室傳導阻滯并出現(xiàn)明顯癥狀的只是部分患者?？梢源_定的是:PCCD 不是十分少見的心臟傳導系統(tǒng)疾病，遺傳流行病學方法是確認罹患家系有用的方法［4］。發(fā)病主要有3個危險階段:新生兒期、青春期、中年期。發(fā)病越早的患者傳導功能的障礙也出現(xiàn)得越早，新生兒就已發(fā)病者可引起新生兒猝死。本病患者男性多于女性。Schott等［5］的一項長期隨訪研究中，PCCD 患者的傳導障礙隨年齡增長有加重趨勢。

3 發(fā)病機制

Schott 等［5］報道一個法國家系中編碼心臟特殊傳導系統(tǒng)的鈉通道基因突變(SCN5A)。Tan 等［6］發(fā)現(xiàn)在患者心肌細胞鈉電流密度并未發(fā)生改變，而出現(xiàn)鈉通道動力學的失活，因此認為PCCD 是SCN5A 鈉通道基因相關(guān)性疾病。在另一項研究中發(fā)現(xiàn)，一個荷蘭家系中存在SCN5A 基因中的5280 基因位點的單核苷酸缺失(5280 delG)。一項近期研究認為PCCD 患者突變的鈉通道蛋白被修飾后無法送達質(zhì)膜［7］。Kyndt 等［8］發(fā)現(xiàn)鈉通道G1406R 單基因突變在男性人群中可導致Brugada 綜合征或心臟傳導障礙。心臟的傳導障礙，無論是否為進行性加重，都與Brugada 綜合征關(guān)系密切［7］。

PCCD 的SCN5A 基因突變影響Na+的快速內(nèi)流，從而改變動作電位0 相，影響快反應(yīng)細胞電活動的傳導，包括浦肯野細胞、心房肌細胞、心室肌細胞。病理情況下，SCN5A 基因的突變可使心臟鈉離子通道發(fā)生功能的增強或降低。功能增強時Na+內(nèi)流增強和失活減慢。相反，功能降低時Na+內(nèi)流減少和失活加速，其中鈉離子通道的功能降低是引發(fā)傳導障礙的主要原因。Tan 等［6］發(fā)現(xiàn)SCN5A 基因發(fā)生G514C 突變時，鈉通道的激活需要的電壓增加，而失活更快，可激活的鈉通道數(shù)量顯著減少?？傊?，SCN5A 基因突變使鈉離子通道的功能降低可能是PCCD 的病因［9］。

4 病理學改變

PCCD 是一種原發(fā)性心臟傳導系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為心臟傳導組織的纖維變性和硬化，膠原纖維逐漸取代正常的傳導纖維，結(jié)果使單位區(qū)域中特殊傳導纖維的數(shù)目減少，以傳導系統(tǒng)的遠端為顯著。

4.1 傳導系統(tǒng)的病理改變

PCCD 常累及傳導系統(tǒng)的多個部位，其中希浦系統(tǒng)最早受累，其他部位也可受累?；静±韺W改變?yōu)槔w維變性，也可出現(xiàn)鈣化、萎縮變性等改變。偶爾累及竇房結(jié)時，竇房結(jié)P 細胞的病變可引起病態(tài)竇房結(jié)綜合征，出現(xiàn)竇緩及竇房阻滯等。在少數(shù)病例，病變同時累及房室結(jié)引起雙結(jié)病變。

PCCD 最早的病理損害常是右束支及左束支的中段和遠端，并可累及更遠端的浦氏纖維網(wǎng)，引起浦氏纖維的萎縮、變性，彌漫性受累的傳導系統(tǒng)逐漸被纖維組織替代。應(yīng)當指出，這種彌漫性病理改變多數(shù)只限定在特殊傳導系統(tǒng)內(nèi)，鄰近的心肌組織仍然是正常的。

4.2 傳導系統(tǒng)的病理損害進行性加重

PCCD 的上述病理改變常呈緩慢的進行性加重，最后當房室傳導系統(tǒng)全部或絕大部分被纖維組織代替時，則會發(fā)生高度和三度房室傳導阻滯。在不同患者傳導系統(tǒng)病變的進展速度有明顯不同，有些新生兒及兒童期發(fā)病的患者，到青春期就可能進展為三度房室傳導阻滯，發(fā)生暈厥或猝死，這種病例近年有增多趨勢。

5 診斷

診斷標準［3］:在＜50歲的患者中存在不明原因的進行性心臟傳導異常，而心臟結(jié)構(gòu)正常且無骨骼肌疾病，尤其是有PCCD 疾病家族史更支持診斷。

本病診斷需從以下幾方面考慮［3］。

5.1 發(fā)病特征

本病的發(fā)病年齡偏低，常在40歲前就有右束支阻滯的心電圖改變，甚至在新生兒和兒童時期發(fā)病，并隨年齡增長心臟傳導障礙進行性加重。此外，患者可能有明顯的家族史，有家族發(fā)病的聚集性傾向。

5.2 心電圖特征

最初心電圖改變常為右束支傳導阻滯，此后傳導阻滯的進行性加重表現(xiàn)在兩個方面:一是“縱向”的逐漸加重，即可能逐步進展為雙束支阻滯和三度房室傳導阻滯;二是“橫向”的逐漸加重，即右束支阻滯的QRS 波時限逐漸增寬。一旦發(fā)現(xiàn)這些特征時，應(yīng)果斷做出診斷。PR 間期進行性延長是心電圖的另一特征。

5.3 臨床特征

本病在單束支及雙束支阻滯階段，多數(shù)無臨床癥狀。當患者發(fā)生間歇性或慢性高度和三度房室傳導阻滯時，可能突然出現(xiàn)腦缺血癥狀，發(fā)生黑矇、暈厥、阿斯綜合征等。

5.4 排除其他心血管疾病

5.5 遺傳學方面背景

常見的PCCD 相關(guān)基因(定義為在5%的患者中有致病基因的突變)是SCN5A、TRPM4(有心臟結(jié)構(gòu)異常的患者)和LMNA(有心力衰竭的患者)。

6 治療［3］

本病的初期或早期，患者可能很長一段時間僅有右束支阻滯或合并左前分支阻滯，由于束支阻滯本身并不引起明顯的血流動力學異常，而且束支阻滯本身也無特異性的藥物治療，因此，束支阻滯不需進行治療。

藥物治療:當患者合并其他類型心律失常，需要應(yīng)用抗心律失常藥物時，應(yīng)注意藥物對心臟傳導系統(tǒng)的影響，宜從小劑量開始，必要時予起搏治療進行保護。應(yīng)用Ⅰ類抗心律失常藥物時，要注意室內(nèi)傳導阻滯的加重，故應(yīng)該在監(jiān)護條件下使用，從小劑量開始。一旦出現(xiàn)房室傳導阻滯，應(yīng)立即停藥。Ⅰb 類抗心律失常藥物為對晚鈉電流選擇性強，對心室內(nèi)傳導影響較小，但大劑量應(yīng)用也可能誘發(fā)傳導阻滯加重，應(yīng)謹慎使用。Ⅱ類抗心律失常藥物對室內(nèi)傳導影響相對小，因為PCCD 對傳導系統(tǒng)的影響相對廣泛，常累及竇房結(jié)、房室結(jié)等部位，應(yīng)慎用。Ⅲ類抗心律失常藥物延長心肌細胞動作電位時程和有效不應(yīng)期，延長QT間期，可能誘發(fā)房室傳導阻滯等，應(yīng)禁忌使用。Ⅳ類抗心律失常藥不會加重束支傳導阻滯，但可能加重房室傳導阻滯(維拉帕米等)。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物、他汀類藥物、醛固酮受體拮抗劑可以抑制心肌纖維化進程，上述是否能對PCCD 患者起到一定療效，尚無定論。對病情進展迅速者，可考慮激素治療，這類藥物可以增加鈉離子內(nèi)流，改善傳導功能［3］。

起搏器治療［10］:(1)二度或三度房室傳導阻滯的患者，有相關(guān)癥狀時屬于起搏器Ⅰ類植入適應(yīng)證;(2)雙束支阻滯當存在間歇性二度或三度房室傳導阻滯時，即使不伴有相關(guān)癥狀也應(yīng)積極植入起搏器，屬Ⅰ類植入的適應(yīng)證;(3)雙束支阻滯發(fā)生二度或三度房室傳導阻滯時，阻滯部位低，心室逸搏節(jié)律點一般位于阻滯部位的遠端，其心室節(jié)律點的自律性更低，同時變時性功能差，一旦發(fā)生二度或三度房室傳導阻滯時，更容易發(fā)生暈厥及猝死，因而對這類患者起搏器植入的指征應(yīng)放寬;(4)無癥狀的雙束支阻滯患者，當電生理檢查HV 間期≥0.1 s，或心房起搏能誘發(fā)希氏束以下非生理性阻滯時，屬于Ⅱa 類起搏器植入指征。

國內(nèi)專家有關(guān)起搏器治療指征的共識如下［3］。

Ⅰ類:對于如下情況的PCCD 患者推薦植入起搏器:(1)間歇性或永久性的三度或高度房室傳導阻滯;(2)有癥狀的莫氏Ⅰ型或Ⅱ型二度房室傳導阻滯。

Ⅱa 類:(1)存在雙束支傳導阻滯的患者，無論有無一度房室傳導阻滯，安裝心臟起搏器都是有用的;(2)對于攜帶有核纖層蛋白A/C 基因突變的有左室功能不全伴或不伴短陣室性心動過速的患者植入ICD可能是有用的。

家族成員篩查:對PCCD 突變陽性的家族成員進行大規(guī)模的篩查是非常有用的。當先證者一旦確診，需要對一級家族成員進行充分的檢查。先證者確定基因變異后，對其親屬進行基因分型，這樣可以排除沒有可能患PCCD 的成員?？偠灾?，建議對家族成員用綜合性的臨床和基因檢測來評估，了解PCCD 疾病的遺傳方式和其他心臟及非心臟病的表現(xiàn)。

7 預(yù)后

目前研究認為PR 間期長度及QRS 波寬度是影響PCCD 患者預(yù)后的因素［11］。在Framingham 研究中提示，在一般人群中，束支傳導阻滯與病死率無明顯相關(guān)，而在合并心血管基礎(chǔ)病的人群中束支傳導阻滯，特別是左束支傳導阻滯可導致病死率增高。而在PCCD患者中展開的研究認為，心力衰竭合并QRS 增寬的患者病死率增高［12-13］。

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