徐 丹，孫圣斌，黃曼玲，張 姮，吳 杰

2000年，世界衛(wèi)生組織(WHO)腫瘤新分類，將胃上皮組織形態(tài)學上具有一定異型性，在浸潤前的腫瘤性改變，即胃上皮惡性腫瘤的前驅病變稱為胃上皮內瘤變(gastric intraepithelial neoplasia，GIN)，取代了以往異型增生、不典型增生和原位癌等術語。根據細胞異型和結構紊亂程度分為低級別胃上皮內瘤變(low gastric intraepithelial neoplasia，LGIN)和高級別胃上皮內瘤變(high gastric intraepithelial neoplasia，HGIN) 兩類，在胃癌的發(fā)生過程中胃黏膜的變化是一個由黏膜炎癥、LGIN、HGIN、癌變的發(fā)展過程。LGIN和HGIN代表著胃黏膜上皮不同程度的瘤變過程[1-2]。慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關淋巴樣組織淋巴瘤等與幽門螺桿菌(Hp)密切相關[3-4]。眾所周知，表皮生長因子(EGF)和前列腺素E2(PGE2)是重要的胃黏膜保護因子。郝英霞等[5]研究發(fā)現從慢性淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎→胃癌，血清EGF水平逐漸升高，Hp有升高EGF的作用。而EGF和PGE2在GIN中的作用如何，目前尚不清楚，因此，本研究對EGF和PGE2在合并Hp感染的GIN中的作用進行研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年5月—2013年4月武漢市中心醫(yī)院收治的胃鏡下初次行黏膜鉗取活檢，病理診斷為LGIN的患者82例為研究對象，其中男49例，女33例；年齡32～77歲，平均53.4歲。均排除胃鏡或病理診斷為上消化道潰瘍、食管癌、胃癌及其他上消化道非上皮性腫瘤者。

1.2 胃鏡下分型 采用2003年中華消化內鏡學會大連會議制定的慢性胃炎分型分級標準,分為淺表性胃炎、糜爛性胃炎、出血性胃炎、萎縮性胃炎。同時存在多種病變時以主要病變計算。

1.3 病理診斷及炎癥的病理分級 胃鏡下取5塊標本，胃竇2塊，取自距幽門2～3 cm 的大彎和小彎；胃體2塊，取自距賁門8 cm 的大彎和約距胃角近側4 cm的小彎；胃角1塊，用于組織病理學觀察病理。將病理切片進行蘇木素-伊紅染色，診斷LGIN。按2000版WHO標準進行診斷，LGIN指結構和細胞學異常多發(fā)生于上皮下半部；細胞核緊密排列在基底，核染色質密集深染，核增大，分裂象較少，可保持一定極性；腺體結構較不規(guī)則，形態(tài)較紊亂，可出現背靠背及共壁。根據慢性炎性細胞的密集程度和浸潤深度分級，輕度炎癥：慢性炎性細胞較少并局限于黏膜淺層，不超過黏膜層的1/3；中度炎癥：慢性炎性細胞較密集，超過黏膜層的1/3，達到2/3；重度炎癥：慢性炎性細胞密集，超過黏膜層的2/3。

1.4 Hp感染的診斷 快速尿素酶法：于胃竇和胃體各鉗取1小塊組織，兩者均為陽性結果判為Hp陽性，否則為Hp陰性。

本文要點提示——

(1)幽門螺桿菌(Hp)陽性患者血清表皮生長因子(EGF)水平高于Hp陰性患者，但前列腺素E2(PGE2)水平低于Hp陰性患者。血清EGF和PGE2在合并Hp感染的胃上皮內瘤變起一定作用。

(2)淺表性胃炎、糜爛性胃炎、出血性胃炎及萎縮性胃炎患者無論是否感染Hp其血清EGF、PGE2水平比較均無差異。

(3)無論是否感染Hp，胃炎伴低級別胃上皮內瘤變患者，隨著炎癥程度的加重，血清EGF水平升高，PGE2水平降低。

1.5 血清EGF及PGE2水平測定 患者均隔夜空腹10 h以上取肘靜脈血6～8 ml，2 903 r/min(離心半徑4 cm) 離心10 min，收集血清。將血清于-70 ℃保存，用于EGF及PGE2水平的測定。EGF檢測試劑盒及PGE2檢測試劑盒均為美國R&D公司生產，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法，操作按說明書進行，檢測血清EGF和PGE2的水平。

2 結果

2.1 胃鏡和病理診斷結果 82例患者初次胃鏡診斷為淺表性胃炎16例、糜爛性胃炎52例、出血性胃炎9例、萎縮性胃炎5例。病理診斷為慢性炎癥伴LGIN，其中輕度炎癥34例、中度炎癥42例、重度炎癥6例。Hp陽性58例，Hp陰性24例。

2.2 Hp陽性和Hp陰性患者血清EGF及PGE2水平比較 Hp陽性患者較Hp陰性血清EGF水平升高，PGE2水平降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

Table1 Comparison of serum EGF and PGE2 levels in Hp positive and Hp negative patients

組別例數EGFPGE2Hp陽性581807±499118±18Hp陰性24 685±17 210±34t值1428115751P值 0003 0001

注：EGF=表皮生長因子，PGE2=前列腺素E2

2.3 Hp陽性和Hp陰性不同胃鏡下分型患者血清EGF、PGE2水平比較 Hp陽性患者中淺表性胃炎12例、糜爛性胃炎38例、出血性胃炎5例、萎縮性胃炎3例。Hp陽性不同胃鏡下分型患者血清EGF、PGE2水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。Hp陰性患者中淺表性胃炎4例、糜爛性胃炎14例、出血性胃炎4例、萎縮性胃炎2例。Hp陰性不同胃鏡下分型患者血清EGF、PGE2水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表3)。

2.4 Hp陽性和Hp陰性不同病理分級患者血清EGF、PGE2水平比較 Hp陽性患者中輕度炎癥24例、中度炎癥30例、重度炎癥4例。Hp陽性不同病理分級患者血清EGF、PGE2水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中與輕度炎癥患者比較，中度炎癥患者和重度炎癥患者血清EGF水平升高、PGE2水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與中度炎癥患者比較，重度炎癥患者血清EGF水平升高、PGE2水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。

Hp陰性患者中輕度炎癥10例、中度炎癥12例、重度炎癥2例。Hp陰性不同病理分級患者血清EGF、PGE2水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中與輕度炎癥患者比較，中度炎癥患者和重度炎癥患者血清EGF水平升高、PGE2水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與中度炎癥患者比較，重度炎癥患者血清EGF水平升高、PGE2水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表5)。

Table2 Comparison of serum EGF and PGE2 levels in Hp positive patients with different endoscopic classifications

分型例數EGFPGE2淺表性胃炎121921±509115±14糜爛性胃炎381753±458118±20出血性胃炎51876±668114±20萎縮性胃炎31919±858134±12F值08270919P值05340438

Table3 Comparison of serum EGF and PGE2 levels in Hp negative patients with different endoscopic classifcations

分型例數EGFPGE2淺表性胃炎4704±223205±38糜爛性胃炎14668±135231±37出血性胃炎4759±96213±16萎縮性胃炎2619±226192±17F值08770799P值05460509

Table4 Comparison of serum EGF and PGE2 levels in Hp positive patients with different pathological grading

分級例數EGFPEG2輕度炎癥241349±206129±18中度炎癥302048±320?112±12?重度炎癥42742±64?△91±04?△F值1432915520P值00000000

注：與輕度炎癥比較，*P<0.05；與中度炎癥比較，△P<0.05

Table5 Comparison of serum EGF and PGE2 levels in Hp negative patients with different pathological grading

分級例數EGFPEG2輕度炎癥10545±114219±39中度炎癥12772±44?203±24?重度炎癥2865±106?△197±67?△F值1467512321P值00210038

注：與輕度炎癥比較，*P<0.05；與中度炎癥比較，△P<0.05

3 討論

EGF是一種能刺激或抑制多種細胞增殖和分化的多肽。EGF可以刺激上皮細胞中mRNA、 DNA以及蛋白質的合成,促進黏膜上皮的增生[6-7]。在慢性萎縮性胃炎大鼠中，EGF水平明顯升高，血清PGE2和胃泌素水平明顯降低，同時慢性萎縮性胃炎大鼠EGF水平的升高與表皮生長因子受體(EGFR)高表達有關[8-10]。EGF和EGFR在胃癌中有很強的表達[11]。EGF基因過度表達或拷貝數增加能促進正常細胞的轉化。癌旁組織或不典型增生細胞和腫瘤細胞的過渡區(qū)有EGF異常表達,腫瘤細胞分泌因子刺激腫瘤周圍的細胞表達EGF,從而使周圍的正常組織,細胞等逐漸向惡性表型轉化[12]。

有研究顯示Hp感染和高鹽飲食為GIN的致病因素，這與胃癌的發(fā)病機制和腫瘤演進過程是一致的[13-14]。Hp感染可使上皮細胞增生活躍，其增殖超出正常水平1倍以上。根除Hp后，其增殖水平恢復正常。新近研究也表明Hp可通過促進上皮細胞的凋亡而刺激代償增生過程[15-16]。本研究中，Hp陽性率達70.7%(58/82)，推測Hp可能參與GIN的發(fā)病。Hp陽性患者EGF水平高于Hp陰性患者，且隨著炎癥程度的加重，EGF水平逐漸上升。Hp感染引起GIN患者EGF 水平升高與胃黏膜炎癥程度有一定的關系，Hp對胃黏膜的損傷，引起的炎癥越重，對EGF的促分泌作用越明顯。合并Hp感染GIN患者EGF參與胃黏膜炎癥的發(fā)生，可能由于Hp引起局部黏膜反復炎癥，刺激血清中EGF分泌增加，從而刺激胃黏膜上皮細胞的分裂、增殖，進而導致胃黏膜上皮增生產生GIN。

PGE2為目前公認的細胞保護因子，能通過抑制胃酸分泌，增加黏膜血流，使已受損的胃黏膜修復[17-18]。本研究中Hp陽性患者PGE2水平低于Hp陰性患者，隨著內鏡下炎癥程度加重，PGE2水平逐漸下降。Hp可以引起較重的炎性反應，Hp對黏膜上皮的直接作用,使胃黏膜炎性細胞數量增加,同時產生大量的炎性遞質，損傷細胞免疫功能,同時也影響胃黏膜的分泌功能,這可能是本研究所見Hp陽性GIN患者PGE2減少的原因之一。

本研究所有病例的初次胃鏡診斷中，糜爛性胃炎占慢性胃炎的63.4%(52/82)，淺表性胃炎、出血性胃炎和萎縮性胃炎共占36.6%(30/82)，說明多種類型的胃炎均可能發(fā)生GIN，以糜爛性胃炎居多，但是在不同類型的胃炎中，EGF及PGE2水平沒有差異。而隨著炎癥程度加重，EGF及PGE2水平差異顯著，胃鏡下分型與炎癥程度的進展不是一定相伴發(fā)生，其機制需要進一步研究。

因血液中EGF水平過度升高，而主要作為局部激素的PGE2水平升高相對不足，從而引起胃黏膜上皮細胞的過度增生導致GIN。在合并Hp感染的情況下EGF參與二次打擊，造成胃黏膜損害加重，存在矯枉過正現象，這種矯枉過正也可能是合并Hp感染胃炎容易發(fā)生GIN的重要機制之一。GIN患者胃黏膜慢性炎癥程度與EGF分泌升高和PGE2分泌相對不足有關。血清EGF和PGE2在合并Hp感染的GIN患者胃黏膜損傷中起一定作用，為預防Hp感染造成胃黏膜損傷加重應盡早根除Hp。HGIN具備與腫瘤細胞相類似的生物學特征，有發(fā)展為腫瘤細胞的潛在趨勢,臨床上多采取手術或內鏡下切除等方式從而達到治療目的。而LGIN經過藥物及保守治療，部分可以逆轉。因此，本研究將LGIN作為研究對象，研究EGF和PGE2在合并Hp感染的GIN患者中的作用，為GIN癌變的預防提供了參考依據。

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