周子懿，魏 琳，張小培，陳燕華， 喬立軍，楊偉林，王立新，蔡業(yè)峰

近10年來，我國(guó)腦卒中的發(fā)病率以每年8.7%的速度遞增，已成為我國(guó)重大的公共衛(wèi)生問題[1]。目前，國(guó)內(nèi)外已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明，持續(xù)使用抗血栓藥物和有效控制危險(xiǎn)因素對(duì)改善患者預(yù)后非常關(guān)鍵，能減少可避免的卒中復(fù)發(fā)、殘疾和死亡[2]?；颊邔?duì)藥物治療的良好依從性是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的重要途徑，但近年來國(guó)內(nèi)外研究均表明，缺血性卒中二級(jí)預(yù)防藥物的應(yīng)用較少、患者對(duì)藥物治療的服藥依從性較差[3- 4]，對(duì)二級(jí)預(yù)防藥物治療依從性的研究已成為該領(lǐng)域的一個(gè)重要分支[5]。本研究評(píng)估了缺血性卒中患者抗血栓藥物治療的服藥依從性及控制危險(xiǎn)因素藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀，并分析了服藥依從性差的原因，以期為提高缺血性卒中患者二級(jí)預(yù)防藥物服藥依從性提供建設(shè)性意見。

1 資料與方法

1.1 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病時(shí)間<14 d的急性腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作患者；(2)均經(jīng)顱腦CT或MRI檢查證實(shí)，除外腦出血及非缺血性神經(jīng)系統(tǒng)疾??；(3)上述診斷及既往病史均經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師的醫(yī)療記錄證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 腦腫瘤、腦創(chuàng)傷、血液系統(tǒng)疾病等引起的腦卒中及其他非缺血性腦卒中；(2) 有任何嚴(yán)重或威脅生命的疾病(心、肺、肝、腎衰竭，血液系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤等)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：隨訪期內(nèi)因各種原因失訪及死亡者。

1.2 研究設(shè)計(jì) 前瞻性連續(xù)入選2011年8月—2012年6月廣東省中醫(yī)院腦血管病中心出院診斷為急性腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作患者?；颊叱鲈簳r(shí)用藥情況、年齡、性別、職業(yè)、報(bào)銷方式、卒中危險(xiǎn)因素、是否植入顱內(nèi)外血管支架等基本資料從住院病案系統(tǒng)獲取。

1.3 隨訪方法 隨訪時(shí)間點(diǎn)：患者出院1、3、6、12個(gè)月時(shí)。隨訪方式及訪談對(duì)象：依托我院卒中慢性病門診隨訪和/或電話隨訪獲得患者信息。對(duì)于病情嚴(yán)重、存在語(yǔ)言障礙或就診困難等不能進(jìn)行訪談交流的患者，對(duì)其主要照顧者進(jìn)行隨訪。若患者未能按規(guī)定的隨訪時(shí)間點(diǎn)來門診隨訪，則由接受過培訓(xùn)的專職護(hù)士采用電話方式進(jìn)行隨訪，由患者本人或其主要照顧者提供相關(guān)信息，保證所有患者在12個(gè)月內(nèi)完成4次電話或門診隨訪。隨訪內(nèi)容：(1)患者的預(yù)后(發(fā)生非致死性心腦血管疾病或死亡)；(2)患者目前服用藥物的種類，有無停藥或換藥；(3)若有停藥或換藥，進(jìn)一步詢問停藥或換藥的時(shí)間，是誰(shuí)(醫(yī)生、患方或停藥原因不明)中斷或變更藥物。隨訪至12個(gè)月時(shí)，對(duì)服藥依從性差的患者進(jìn)一步行問卷調(diào)查，問題設(shè)置為不定項(xiàng)選擇題，選項(xiàng)為忘記、不知道服藥療程、檢查指標(biāo)正常停藥、癥狀改善自行停藥、不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)原因及其他。與抗血栓治療有關(guān)的不良反應(yīng)(要求患者/家屬提供正規(guī)醫(yī)院的病史記錄及檢驗(yàn)報(bào)告)。

服藥依從性以患者遵醫(yī)囑服藥的天數(shù)來衡量，遵醫(yī)囑服藥天數(shù)≥總隨訪天數(shù)的80%為依從。服藥持續(xù)性以患者隨訪時(shí)服藥情況是否與出院時(shí)一致來衡量，隨訪時(shí)用藥情況與出院時(shí)一致為服藥持續(xù)[6-8]。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 共納入393例患者。31例(7.9%)被排除，其中4例在住院期間死亡，4例合并晚期惡性腫瘤，3例有嚴(yán)重腎功能不全；剩余20例出院時(shí)未給予抗血栓藥物，其中6例為合并消化道出血，4例為合并腦梗死后出血，10例原因不明。40例(10.2%)患者在隨訪期內(nèi)因各種原因失訪脫落,未完成12個(gè)月隨訪；18例(4.6%)患者因在隨訪期內(nèi)死亡被剔除。最終304例(77.4%)患者完成了12個(gè)月的隨訪研究，年齡(62.7±12.6)歲，男175例、女129例；非心源性栓塞腦梗死254例(83.6%)，短暫性腦缺血發(fā)作32例(10.5%)，心源性栓塞腦梗死18例(5.9%)。病例入選及隨訪流程見圖1，患者一般資料見表1。

圖1 缺血性卒中患者入選及隨訪流程圖

Figure1 Flow diagram of enrollment and follow-up for ischemic stroke patients

2.2 抗血栓藥物服藥依從性及影響因素 304例患者出院后12個(gè)月時(shí)抗血栓藥物服藥依從者217例，平均年齡(63±11)歲；服藥不依從者87例，平均年齡(62±12)歲，二者年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.698,P=0.486)。大專及以上文化程度患者較大專以下文化程度患者服藥依從性差(P<0.05)；報(bào)銷方式經(jīng)兩兩比較，公費(fèi)醫(yī)療患者較醫(yī)療保險(xiǎn)患者服藥依從性高，醫(yī)療保險(xiǎn)患者較自費(fèi)患者服藥依從性高(P<0.05)；短暫性腦缺血發(fā)作患者較急性腦梗死患者服藥依從性差(P<0.05)；性別、患者所在區(qū)域、住院期間是否行顱內(nèi)外血管支架、既往史及出院時(shí)抗血栓藥物對(duì)服藥依從性的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

2.2.1 抗血栓藥物服藥依從性及服藥持續(xù)性 本研究抗血栓藥物為阿司匹林、氯吡格雷、雙聯(lián)(阿司匹林+氯吡格雷)及華法林，沒有服用噻氯匹定和雙嘧達(dá)莫者。服藥依從性比較：使用阿司匹林患者出院后各隨訪時(shí)間點(diǎn)服藥依從性比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，出院后6、12個(gè)月時(shí)服藥依從性均低于出院后1個(gè)月時(shí)(P<0.05)。使用氯吡格雷、雙聯(lián)和華法林患者出院后各隨訪時(shí)間點(diǎn)服藥依從性間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。服藥持續(xù)性比較：出院12個(gè)月時(shí)，患者對(duì)4種抗血栓藥物的服藥持續(xù)性間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.025，P=0.000)，其中阿司匹林的服藥持續(xù)性較氯吡格雷和雙聯(lián)服藥持續(xù)性高(χ2=18.484,P=0.000；χ2=6.660,P=0.010，見表3)。

表1 出院后12個(gè)月時(shí)患者抗血栓藥物服藥依從性影響因素 〔n(%)〕

Table1 Influencing factors for medication compliance of anti-thrombotic drug after 12-months follow-up

例數(shù)依從性好(n=217)依從性差(n=87)χ2值P值性別1.0120.315 男175121(69.1)54(30.9) 女12996(74.4)33(25.6)文化程度5.5230.019 大專以下266196(73.7)70(26.3) 大專及以上3821(55.3)17(44.7)患者所在區(qū)域2.8190.093 本市209160(76.6)49(23.4) 本省及外省8557(67.1)28(32.9)報(bào)銷方式12.2330.002 醫(yī)療保險(xiǎn)174126(72.4)△48(27.6) 公費(fèi)醫(yī)療4540(88.9)▲5(11.1) 自費(fèi)8551(60.0) 34(40.0)住院期間行顱內(nèi)外血管支架0.8050.370 是1613(81.2)3(18.8) 否288204(70.8)84(29.2)既往史 高血壓186130(69.9)56(30.1)0.5200.471 糖尿病9172(79.1)19(20.9)3.8080.051 高脂血癥12791(71.7)36(28.3)0.0080.929 缺血性卒中2420(83.3)4(16.7)1.8220.177卒中亞型16.5620.000 急性腦梗死272204(75.0)68(24.6) 短暫性腦缺血發(fā)作3213(40.6)19(59.4)出院時(shí)抗栓藥物3.9300.269 阿司匹林11791(77.8)26(22.2) 氯吡格雷13993(66.9)46(33.1) 雙聯(lián)3021(70.0)9(30.0) 華法林1812(66.7)6(33.3)

注：雙聯(lián)代表阿司匹林+氯吡格雷；與醫(yī)療保險(xiǎn)比較，▲P<0.05；與自費(fèi)比較，△P<0.05

2.2.2 降壓藥服藥依從性 出院時(shí)確診高血壓236例，其中125例未給予降壓藥物治療，未給予降壓治療的患者中47例血壓已降至<140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，17例因出院時(shí)仍處于腦梗死急性期而未予降壓藥治療，61例需要服用降壓藥的患者出院時(shí)由于醫(yī)生等原因未予以降壓藥治療。出院后1、3、6、12個(gè)月時(shí)降壓藥服藥依從性見表4。

2.2.3 降糖藥服藥依從性 出院時(shí)確診糖尿病患者109例，其中給予降糖藥物治療87例，未給予降糖藥物治療22例。出院后1、3、6、12個(gè)月時(shí)降糖藥服藥依從性見表4。

2.2.4 降脂藥服藥依從性 出院時(shí)給予降脂藥物治療234例，未給予降脂藥物治療70例。根據(jù)中國(guó)腦血管病防治指南2010版，44例需要給予降脂藥物但未予，26例低密度脂蛋白膽固醇<2.59 mmol/L未予降脂藥。出院后1、3、6、12個(gè)月時(shí)降脂藥服藥依從性見表4。

2.2.5 控制危險(xiǎn)因素藥物服藥持續(xù)性 患者出院后12個(gè)月控制危險(xiǎn)因素藥物服藥持續(xù)性情況見表5。

表2 出院后抗血栓藥物服藥依從性比較

Table2 Comparison of good-medication compliance of anti-thrombotic drug

藥物種類出院時(shí)用藥例數(shù)依從〔n(%)〕出院后1個(gè)月 出院后3個(gè)月 出院后6個(gè)月 出院后12個(gè)月 χ2值P值阿司匹林117109(93.1)102(87.2)92(78.7)*91(77.8)*14.1900.003氯吡格雷139112(80.5)101(72.7)97(69.8) 93(66.9) 7.2410.065雙聯(lián)30 26(86.7) 24(80.0) 22(73.3) 21(70.0) 2.8200.420華法林18 13(72.2) 13(72.2) 12(66.7) 12(66.7) 0.2620.967

注：與出院后1個(gè)月比較，*P<0.05

表3 患者出院后12個(gè)月時(shí)抗血栓藥物服藥持續(xù)性比較 〔n(%)〕

Table3 Comparison of persistence of anti-thrombotic drugs after 12-months follow-up

藥物種類出院時(shí)用藥例數(shù)服藥持續(xù)性好 服藥持續(xù)性差醫(yī)生未建議服用,或建議換藥 患者自行停藥或換藥 停藥原因不明 阿司匹林11777(65.8) 14(12.0) 19(16.2)7(6.0)氯吡格雷13954(38.8)*39(28.1) 26(18.7)20(14.4)雙聯(lián)3012(40.0)*9(30.0) 6(20.0)3(10.0)華法林1810(55.6) 2(11.1) 5(27.8)1(5.6)

注：與阿司匹林比較，*P<0.05

表4 患者出院后降壓藥、降糖藥及降脂藥服藥依從性

Table4 Medication compliance of anti-hypertensive,hypoglycemia and lipid-lowering drugs after the patients discharged

藥物例數(shù)依從〔n(%)〕出院后1個(gè)月 出院后3個(gè)月 出院后6個(gè)月 出院后12個(gè)月降壓藥236131(55.5)154(65.3)169(71.6)157(66.5)降糖藥10976(69.7)89(81.7)89(81.7)84(77.1)降脂藥234173(73.9)157(67.1)119(50.9)92(39.3)

注：部分患者在隨訪時(shí)調(diào)整了用藥，例數(shù)為出院時(shí)確診患者的例數(shù)，其他數(shù)據(jù)為服藥依從性好的例數(shù)

表5 患者出院后12個(gè)月時(shí)降壓藥、降糖藥及降脂藥服藥持續(xù)性

Table5 Medications persistence of anti-hypertensive,hypoglycemia and lipid-lowering drugs after 12-months follow-up

藥物種類例數(shù)服藥持續(xù)性好服藥持續(xù)性差醫(yī)生建議或換藥 患者自行停藥或換藥 停藥原因不明降壓藥2363268754降糖藥10963195223降脂藥234757012517

注：部分患者在隨訪時(shí)調(diào)整了用藥，例數(shù)為出院時(shí)確診患者的例數(shù)

2.3 卒中二級(jí)預(yù)防藥物治療依從性差的原因分析

2.3.1 各類抗血栓藥物治療依從性差的原因分析 本研究在患者出院后12個(gè)月時(shí)對(duì)各類抗血栓藥物治療依從性差的原因進(jìn)行問卷調(diào)查(問卷允許患者選擇多個(gè)停藥原因)，治療依從性差的原因主要為不了解服藥療程(54.0%)、癥狀改善自行停藥(29.9%)、忘記服藥(17.2%)、藥物沒有療效(16.1%)，見表6。

表6 出院后12個(gè)月時(shí)抗血栓藥物治療依從性差的原因(n=87)

Table6 The reason of poor-compliance of anti-thrombotic drugs in 87 patients after 12-months follow-up

阿司匹林氯吡格雷雙聯(lián)華法林合計(jì)〔n(%)〕忘記服藥591015(17.2)不了解服藥療程17244247(54.0)藥物沒有療效571114(16.1)癥狀改善自行停藥10132126(29.9)不良反應(yīng)22116(6.9)經(jīng)濟(jì)原因172010(11.5)停藥原因不明7203131(35.6)

2.3.2 控制卒中危險(xiǎn)因素藥物依從性差的原因 停用降壓藥的前3位原因：血壓指標(biāo)正常自行停藥(26.6%)、忘記服藥(18.9%)、不知道服藥療程(15.1%)。停用降糖藥的前3位原因：檢查指標(biāo)正常自行停藥(48.0%)、癥狀改善自行停藥(20.0%)、忘記服藥或不知道服藥療程(16.0%)。停用降脂藥的前3位原因：不知道服藥療程(53.5%)、檢查指標(biāo)正常自行停藥(33.1%)、忘記服藥(23.2%)，見表7。

2.4 隨訪期內(nèi)患者非致死性心腦血管事件的發(fā)生情況 依從性好組和依從性差組患者隨訪12個(gè)月內(nèi)急性冠脈綜合征、腦血管意外發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表8)。

3 討論

本研究顯示，缺血性卒中患者各類抗血栓藥物治療依從性不同，出院后6、12個(gè)月時(shí)阿司匹林的服藥依從性低于出院后1個(gè)月時(shí)，氯吡格雷、雙聯(lián)及華法林的服藥依從性間無明顯差異。藥物依從性差的主要原因?yàn)椴涣私夥幆煶獭Y狀改善自行停藥、檢查指標(biāo)正常自行停藥或忘記服藥等。文化程度、報(bào)銷方式、卒中亞型為抗血栓藥物治療依從性的影響因素。

表7 出院后12個(gè)月時(shí)降壓藥、降糖藥及降脂藥服藥依從性差的原因〔n(%)〕

Table7 The reason of poor compliance of anti-hypertensive,hypoglycemia and lipid-lowering drugs after 12-months follow-up

降壓藥(n=79)降糖藥(n=25)降脂藥(n=142)忘記服藥15(18.9)4(16.0)33(23.2)不知道服藥療程12(15.1)4(16.0)76(53.5)檢查指標(biāo)正常自行停藥21(26.6)12(48.0)47(33.1)癥狀改善自行停藥9(11.4)5(20.0)5(3.5)不良反應(yīng)3(3.8)1(4.0)7(4.9)經(jīng)濟(jì)原因3(3.8)2(8.0)26(18.3)停藥原因不明4(5.0)3(12.0)17(12.0)

表8 依從性好組和依從性差組12個(gè)月內(nèi)非致死性心腦血管事件發(fā)生率比較〔n(%)〕

Table8 Comparison of occurrence of non-fatal cerebrovascular events during 12-months follow-up

組別例數(shù)累計(jì)非致死性心腦血管事件急性冠脈綜合征腦血管意外依從性好組21711(5.1)2(1.0)9(4.1)依從性差組 87 8(9.1) 1(1.1)7(8.0)χ2值1.8050.0301.839P值0.1790.8560.175

多項(xiàng)研究表明，卒中后患者的二級(jí)預(yù)防藥物服藥依從性隨時(shí)間推移而下降[3，9-11]，本研究顯示，降壓藥、降糖藥、降脂藥的服藥依從率在出院12個(gè)月時(shí)分別為66.5%、77.1%、39.3%，均較國(guó)外同類研究依從性低[3，12]。本研究出院時(shí)高血壓和高血脂患者應(yīng)治療而未用藥治療率較高〔分別為25.8%(61/236)和18.8%(44/234)〕,這與目前治療建議相抵觸[13-14]，是臨床實(shí)踐中需要改進(jìn)的方面。

抗血栓藥物服藥依從性差的主要原因依次為不了解服藥療程、癥狀改善自行停藥、忘記服藥等；降壓藥、降糖藥服藥依從性差的主要原因?yàn)闄z查指標(biāo)正常自行停藥；降脂藥服藥依從性差的主要原因?yàn)椴恢婪幆煶?，其次為檢查指標(biāo)正常自行停藥。以上原因與Bushnell等[5]、Kripalani等[15]和Karapinar等[16]的研究結(jié)果相似?？梢?，卒中二級(jí)預(yù)防藥物治療依從性低的主要原因是患者對(duì)藥物療效、用藥療程、停藥或換藥指征不了解。因此，臨床醫(yī)生需與患者及其家屬溝通，以減少患者及其家屬因?qū)λ幬锆熜А煶滩涣私舛Ｋ幓驌Q藥。

本研究顯示，大專及以上文化程度、自費(fèi)、短暫性腦缺血發(fā)作患者抗血栓藥物服藥依從性差。Wang等[4]在我國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防藥物依從性相關(guān)調(diào)查中同樣發(fā)現(xiàn)支付方式可影響卒中患者的藥物治療依從性。大專及以上文化程度患者服藥依從性低，可能是由于這部分人群可通過多種渠道了解卒中相關(guān)知識(shí)且容易接受媒體所宣傳的知識(shí)，而媒體發(fā)布的卒中知識(shí)質(zhì)量良莠不齊，且大多帶有廣告色彩，容易誤導(dǎo)患者，導(dǎo)致其服藥依從性差[17]。對(duì)于臨床神經(jīng)病學(xué)者而言，亟須擬定以患者及其家屬為閱讀對(duì)象的權(quán)威的卒中健康指南，給患者正確的指引。短暫性腦缺血發(fā)作患者的依從性較低，可能與其癥狀迅速緩解、未遺留神經(jīng)功能缺損癥狀，患者未能對(duì)二級(jí)預(yù)防引起足夠重視有關(guān)。

結(jié)合本研究結(jié)果，建議缺血性卒中患者的二級(jí)預(yù)防教育要從住院期間開始，并貫穿整個(gè)二級(jí)預(yù)防的全過程，提高患者及其家屬對(duì)服用卒中二級(jí)預(yù)防藥物重要性的認(rèn)識(shí)。近10年來，卒中的健康教育在各級(jí)醫(yī)院得到逐步重視，且形式多樣[18-19]，但患者依從性仍未有明顯提高。借鑒Hohmann等[20]的研究結(jié)果并結(jié)合本研究對(duì)服藥依從性差的原因進(jìn)行分析，認(rèn)為應(yīng)在住院期間向患者及其家屬普及卒中二級(jí)預(yù)防藥物的療效、用藥注意事項(xiàng)、療程、停藥及換藥指征、如何避免藥物漏服等知識(shí)，以提高服藥依從性和服藥持續(xù)性。同時(shí)，在出院小結(jié)中體現(xiàn)上述要點(diǎn)，當(dāng)患者轉(zhuǎn)入社區(qū)醫(yī)院康復(fù)或門診復(fù)診時(shí)，出院小結(jié)對(duì)接診醫(yī)生的用藥應(yīng)起到參考作用，以減少醫(yī)源性錯(cuò)誤用藥，從而提高服藥持續(xù)性，改善預(yù)后。

本研究局限性：(1)共40例患者因各種原因失訪，且患者依從性差的原因調(diào)查數(shù)據(jù)大多數(shù)來源于患者及其家屬，存在信息偏倚；(2)雖然隨訪時(shí)只對(duì)患者進(jìn)行登記或調(diào)查，沒有涉及對(duì)患者用藥行為或認(rèn)知的干預(yù)，但仍可能在一定程度上影響患者的服藥依從性；(3)本研究部分患者出院后用藥情況進(jìn)行了調(diào)整，因調(diào)整用藥的影響因素過多，未進(jìn)一步對(duì)醫(yī)生停用或調(diào)整二級(jí)預(yù)防藥物的合理性進(jìn)行確定；(4)本研究?jī)H限于單中心的住院患者，存在選擇偏倚,需進(jìn)一步行多中心研究。

綜上，本研究可以部分揭示我國(guó)腦血管病復(fù)發(fā)率較高的潛在原因，對(duì)如何降低缺血性卒中復(fù)發(fā)起到一定的導(dǎo)向作用。今后可通過提高患者及其家屬對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防藥物的認(rèn)知程度，提高服藥依從性和服藥持續(xù)性，以期達(dá)到改善預(yù)后及預(yù)防復(fù)發(fā)的目的。

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