李慶，王玉明綜述，段勇審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，云南昆明650032)

·述評(píng)·

長(zhǎng)鏈非編碼RNA與腫瘤關(guān)系的研究現(xiàn)狀

李慶，王玉明綜述，段勇審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，云南昆明650032)

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(LncRNAs)是目前非編碼RNA(ncRNA)研究的熱點(diǎn)。LncRNAs在基因組中普遍轉(zhuǎn)錄，由于其在轉(zhuǎn)錄調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控和表觀遺傳調(diào)控中的不同功能，使其正在成為腫瘤發(fā)生研究的新目標(biāo)。LncRNAs在很多腫瘤中是不受控制的，這體現(xiàn)在它同時(shí)具有致癌和抑癌的功能，這表明其異常表達(dá)在癌癥的發(fā)展中可能是實(shí)質(zhì)存在的。本文將總結(jié)其在人類癌癥中的新興角色，并且討論他們?cè)谠\斷和治療過程中作為潛在標(biāo)志物的遠(yuǎn)景。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA；腫瘤；致癌；抑癌

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(Long non-coding RNAs, LncRNAs)是真核細(xì)胞中一類轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度超過200nt的非編碼RNA，在哺乳動(dòng)物基因組普遍被轉(zhuǎn)錄，如mRNA一樣由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄而成，因缺乏開放閱讀框，故不具備編碼蛋白質(zhì)的功能，LncRNAs在結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和序列組成方面和編碼蛋白質(zhì)RNA的3'UTRs相似，其表達(dá)具有時(shí)空特異性。以前認(rèn)為L(zhǎng)ncRNAs是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，不具有任何生物學(xué)功能[1]。盡管如此，LncRNAs通過各種分子機(jī)制參與X染色體沉默、基因組印記以及染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄干擾、核內(nèi)運(yùn)輸?shù)榷喾N重要的調(diào)控過程[2]。作為一種重要的基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)調(diào)控元件，隨著對(duì)LncRNAs生物學(xué)功能研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)它與疾病的發(fā)生、發(fā)展、診斷和治療有密切的關(guān)系，迅速成為當(dāng)今分子生物學(xué)最熱門的前沿研究領(lǐng)域之一。目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種LncRNAs在一種或多類腫瘤中存在異常表達(dá)，并依據(jù)其在腫瘤發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移中的作用，大致可分為兩大類型，即促進(jìn)腫瘤作用LncRNA和抑制腫瘤作用LncRNAs。本文就LncRNAs的功能和其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述。

1 LncRNAs的基本功能

LncRNAs調(diào)控基因表達(dá)的方式存在多樣性，表現(xiàn)在LncRNAs依賴的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制的多樣性。在不同的機(jī)制中，LncRNAs的作用不同，既可以作為主要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，又可作為共調(diào)控因子之一，與其他組分共同發(fā)揮調(diào)控作用。

1.1 表觀遺傳學(xué)調(diào)控LncRNAs能通過表觀遺傳修飾改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象，如Xist、Air[3]和Kcnqlotl[4]等，它們通過順式作用沉默位于染色體內(nèi)的多個(gè)基因。LncRNAs對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的作用機(jī)制主要體現(xiàn)在：(1)LncRNAs調(diào)節(jié)DNA甲基化。DNA甲基化是哺乳動(dòng)物最為關(guān)鍵的表觀遺傳調(diào)節(jié)形式，基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島未發(fā)生甲基化時(shí)基因有轉(zhuǎn)錄活性，而當(dāng)其發(fā)生甲基化后基因的表達(dá)受到抑制[5]。DNA甲基化發(fā)生在生殖細(xì)胞的印記控制區(qū)(ICR)。目前對(duì)這一領(lǐng)域的研究基本上是針對(duì)兩個(gè)基因印記區(qū):17號(hào)染色體近端的IGF2受體(Igf2r)區(qū)和7號(hào)染色體遠(yuǎn)端的Kcnq1區(qū),LncRNA在這些印記位點(diǎn)發(fā)揮重要作用[6]。LncRNA在印記區(qū)介導(dǎo)等位基因沉默。目前已知的是,高達(dá)半數(shù)的哺乳動(dòng)物基因都能轉(zhuǎn)錄,而其中大部分轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是非編碼RNA[7](包括LncRNAs),已有個(gè)別LncRNAs被證明參與調(diào)控印記基因表達(dá)。(2)LncRNA調(diào)節(jié)組蛋自修飾。組蛋白修飾也是表觀遺傳調(diào)控的重要方式之一。研究發(fā)現(xiàn),LncRNA也可通過組蛋白修飾影響腫瘤的發(fā)生,如防御素10和凝結(jié)蛋白11的反義RNA、Q亞家族壓力控制型鉀離子通道的膜1反義轉(zhuǎn)錄本1等均能以不同方式影響組蛋白修飾。Morris等[8]發(fā)現(xiàn)從抑癌基因p21反義鏈轉(zhuǎn)錄出的轉(zhuǎn)錄出的LncRNAs可使正義鏈啟動(dòng)子區(qū)組蛋白H3K27發(fā)生甲基化，進(jìn)而抑制p21的轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

1.2 轉(zhuǎn)錄調(diào)控LncRNAs對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的作用機(jī)制主要體現(xiàn)在：(1)LncRNA轉(zhuǎn)錄干擾沉默基因。如SER3上游的LncRNAs轉(zhuǎn)錄干擾RNA聚合酶Ⅱ與DNA的結(jié)合，因此抑制SER3的表達(dá)[9]。(2)LncRNAs引發(fā)染色體重塑調(diào)控基因表達(dá)。如Yu等[10]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)p15腫瘤抑制基因的LncRNAs轉(zhuǎn)錄引起p15基因位點(diǎn)形成異染色體，并且這種作用在LncRNAs轉(zhuǎn)錄關(guān)閉后仍然存在，表明LncRNAs的瞬時(shí)表達(dá)對(duì)基因的表達(dá)產(chǎn)生長(zhǎng)效的可遺傳的影響。(3)LncRNAs結(jié)合基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子滅火啟動(dòng)子。在人類二氫葉酸還原酶(DHFR)基因位點(diǎn)處的LncRNAs轉(zhuǎn)錄物通過形成RNA-DNA的三螺旋結(jié)構(gòu)從順式和反式都抑制DHFR的表達(dá)，形成的復(fù)合體通過滅活最基本的轉(zhuǎn)錄因子從而抑制基因的表達(dá)。(4)LncRNA激活輔助蛋白滅活靶基因。如來源于HOXC位點(diǎn)的LncRNA HOTAIR通過與PcG蛋白PRC2相互作用，反式沉默HOXD位點(diǎn)的表達(dá)。1.3轉(zhuǎn)錄后調(diào)控LncRNA對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的作用機(jī)制主要體現(xiàn)在：(1)LncRNA作為小RNA的前體發(fā)揮作用。通過將一條長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄物加工成很多小RNA，每一個(gè)成熟的轉(zhuǎn)錄物都可以表現(xiàn)出不同的亞細(xì)胞定位和功能。如初生的MALAT1轉(zhuǎn)錄物經(jīng)過加工得到兩個(gè)定位于不同亞細(xì)胞區(qū)的LncRNA，RNA酶切割產(chǎn)生了3’端的成熟MALAT1轉(zhuǎn)錄物和5’端的masc RNA。(2)LncRNA影響其他RNA的加工。有些LncRNA可以與小RNA配對(duì)，從而調(diào)節(jié)其活性。如LncRNA通過與miRNA相互作用，能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制miRNA與靶mRNA相互作用[11]。

2 與腫瘤相關(guān)的LncRNAs

近年來，在不同的腫瘤組織中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些表達(dá)異常的LncRNA，因其在致癌與腫瘤抑制途徑中顯露出的潛在作用而成為腫瘤研究的新熱點(diǎn)。許多研究表明，LncRNA在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著促癌或抑癌作用，它們參與了細(xì)胞凋亡調(diào)控、腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移等過程；另外，它們還通過表觀遺傳調(diào)控的方式影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。表一中所列的是比較具有代表性的人類腫瘤相關(guān)LncRNAs。見表1。

表1 與腫瘤相關(guān)的LncRNAs

3 LncRNAs在人類腫瘤中的研究現(xiàn)狀

3.1 LncRNAs與肺癌肺癌是世界上對(duì)人類健康和生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅的重大疾病之一，也是全球癌癥死亡的首要原因。越來越多的研究表明，LncRNAs能夠廣泛參與基因組的功能調(diào)節(jié)，參與機(jī)體的調(diào)控機(jī)制。Shi等[12]通過qRT-PCR發(fā)現(xiàn)了LncRNA-GAS5，GAS5在NSCLC中表達(dá)下調(diào)，并且與腫瘤大小、TNM分期顯著相關(guān)，表明GAS5可能是一個(gè)腫瘤抑制基因。GAS5過表達(dá)能夠增加腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和凋亡。siRNA干擾GAS5表達(dá)后，會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)，通過Western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，GAS5表達(dá)能夠顯著上調(diào)p53的表達(dá)，而下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子E2F1表達(dá)，所以研究表明，在NSCLC中，GAS5是一個(gè)腫瘤抑制基因，可能作為一個(gè)新的診斷標(biāo)志和治療靶點(diǎn)。p53基因與細(xì)胞的凋亡有著密切的關(guān)系[13]。MEG3能通過影響p53，抑制NSCLC細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡，因此，MEG3可能是腫瘤患者預(yù)后差的新標(biāo)記物和NSCLC治療的潛在靶點(diǎn)。

3.2 LncRNAs與胃腸癌近年來，Yang F等[14]發(fā)現(xiàn)H19在胃癌中表達(dá)上調(diào)，并且它的過表達(dá)能誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞增生。王亞芳等[15]研究發(fā)現(xiàn)LncRNAAK058003在缺氧誘導(dǎo)的胃癌細(xì)胞中上調(diào)。為了進(jìn)一步明確AK058003在缺氧誘導(dǎo)胃癌侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮的重要功能，通過在胃癌細(xì)胞系中下調(diào)AK058003的表達(dá)，進(jìn)行常氧與缺氧條件下的Transwell實(shí)驗(yàn)，劃痕實(shí)驗(yàn)，裸鼠尾靜脈注射實(shí)驗(yàn)，在體外和體內(nèi)觀察了AK058003在缺氧誘導(dǎo)胃癌侵襲轉(zhuǎn)移中的作用。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明LncRNA-AK058003在體外、體內(nèi)均抑制了胃癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。由此可見，AK058003是一個(gè)缺氧誘導(dǎo)胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子。

3.3 LncRNAs與肝癌HULC是原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌特異性表達(dá)的LncRNAs，不僅在肝癌組織和細(xì)胞中表達(dá)，在肝癌患者的外周血單核細(xì)胞中也檢測(cè)到了HULC的表達(dá)。這提示LncRNAs可作為診斷肝癌的特意向腫瘤標(biāo)志物。潘延風(fēng)等[16]研究發(fā)現(xiàn)UC001kfo在肝硬化中呈不表達(dá)或低表達(dá)，但在肝癌中卻呈現(xiàn)高表達(dá)，尤其是門靜脈癌栓組織中表達(dá)最高，這表明UC001kfo與肝癌的發(fā)病機(jī)制和侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。

3.4 LncRNAs與中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤H19是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的非編碼RNA基因，具有癌基因和抑癌基因的雙重功能。H19作為癌基因或是抑癌基因的差異主要是由于LncRNAs的雙功能特性或可能依賴不同的背景而定。研究表明，在髓母細(xì)胞瘤內(nèi)可檢測(cè)到H19雙等位基因表達(dá)[17]，在腦膜瘤中發(fā)現(xiàn)H19印跡丟失現(xiàn)象而在CD133＋和CD133-的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)H19表達(dá)水平分別升高和降低。H19可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子GLI1活性，后者是星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤形成過程中的關(guān)鍵信號(hào)蛋白之一。在人星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤中GLI1表達(dá)水平升高了50倍[18]。

3.5 LncRNAs與乳腺癌乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一[19]。研究表明，包括乳腺癌在內(nèi)的許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展與LncRNAs有關(guān)。例如，在原發(fā)性乳腺癌與轉(zhuǎn)移性乳腺癌中HOTAIR的表達(dá)均顯著上調(diào)，其高表達(dá)增強(qiáng)了癌細(xì)胞的侵襲能力且預(yù)后較差。HOTAIR通過募集PRC2連接至同源異型盆位點(diǎn)hoxD引起H3組蛋白的第27位賴氨酸甲基化，再通過促進(jìn)一系列靶蛋白，如連接黏附分子2 (JAM2)、細(xì)胞黏附分子原鈣黏素(PCDH)等促進(jìn)細(xì)胞遷移，侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移[20]。

3.6 LncRNAs與前列腺癌前列腺癌是男性生殖系常見的惡性腫瘤。前列腺癌基因3(prostate cancer gene 3，PCA3)是前列腺癌特異性基因，其表達(dá)有高度前列腺癌組織特異性。Marion等[18]人分析比較正常組織與前列腺癌組織基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)PCA3基因在前列腺癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁組織。前列腺癌基因表達(dá)標(biāo)志物1(prostate cancer gene expression marker 1，PCGEM1)是前列腺組織特異性基因，與前列腺癌發(fā)生關(guān)系密切，也稱其為前列腺癌相關(guān)基因。在NIH3T3細(xì)胞中PCGEM1的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞增值，提高前列腺癌細(xì)胞中PCGEM1的表達(dá)可以促進(jìn)細(xì)胞明顯增值，Petrovics等[21]也證實(shí)了這點(diǎn)，從而揭示PCGEM1可能與前列腺癌的發(fā)生有關(guān)系。

3.7 LncRNAs與其他腫瘤除了上述常見腫瘤外，LncRNAs的研究還涉及其他一些腫瘤疾病。有實(shí)驗(yàn)表明，CDl33+及CDl33-的膠質(zhì)母細(xì)胞腦瘤中H19各自顯示明顯的高表達(dá)及低表達(dá)[22]。Tanaka等[23]在人類B細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)了一種新的內(nèi)含子snoRNA基因，其主要作用就是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)。Yu等[24]在一些腫瘤中發(fā)現(xiàn)LncRNAs可以作為基因沉默元件，然后與抑癌基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物結(jié)合，最終使得表達(dá)沉默，從而誘發(fā)腫瘤；此外，LncRNAs還可以形成特殊的發(fā)卡結(jié)構(gòu)，干擾靶基因mRNA的正常剪切，造成病變等。

4 LncRNAs對(duì)腫瘤診斷和治療的意義

LncRNAs與腫瘤的發(fā)生有密切的關(guān)系,所以在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)異常的LncRNAs有希望作為腫瘤標(biāo)志物用于腫瘤的診斷。特別是在某些腫瘤發(fā)生的早期,LncRNAs可通過介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄水平的基因沉默途徑調(diào)控癌相關(guān)蛋白的表達(dá)。此時(shí),LncRNAs的早期診斷價(jià)值更大,因?yàn)檫@時(shí)腫瘤組織較小,在影像學(xué)上難以分辨。對(duì)LncRNAs的作用機(jī)制深入研究可以更好地了解其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的作用,能為臨床上腫瘤的靶向治療提供新的靶點(diǎn)和方向。例如，Schmidt LH等[25]研究發(fā)現(xiàn)MALAT1的表達(dá)與NSCLC的差預(yù)后并誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)，以及與病人的生存期和腫瘤的進(jìn)程有關(guān)。雖然該基因在其他腫瘤中也相繼被發(fā)現(xiàn)，但是在NSCLC患者中的過表達(dá)是最明顯的[26]。敲除MALAT1在非小細(xì)胞中的表達(dá)能夠抑制肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[27]，因此MALAT1可作為肺癌診斷的標(biāo)志和治療的靶點(diǎn)[28]。Qiu等[29]研究發(fā)現(xiàn)LncRNA-CCAT2在肺腺癌組織中顯著過表達(dá),而與肺鱗癌無關(guān)聯(lián)。在NSCLC細(xì)胞株中用siRNA干擾沉默CCAT2會(huì)抑制細(xì)胞增生和侵襲。提示CCAT2是一個(gè)肺腺癌特定的LncRNA，能夠促進(jìn)NSCLC的轉(zhuǎn)移。

5 小結(jié)

LncRNAs的研究還僅僅處于初級(jí)階段,隨著對(duì)LncRNAs在哺乳動(dòng)物進(jìn)化及疾病發(fā)生發(fā)展中作用的關(guān)注,LncRNAs已成為分子生物學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問題。然而，由于LncRNAs作用機(jī)制的多樣性和復(fù)雜性，目前對(duì)lncIRNAs是機(jī)制和功能的認(rèn)識(shí)仍然處于探索中，近年來通過研究發(fā)現(xiàn)，LncRNAs不僅在生物體中以多種機(jī)制發(fā)揮其生物學(xué)功能，而且其功能失調(diào)與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，尤其是腫瘤。它在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中都發(fā)揮著重要作用。但是LncRNAs在腫瘤研究中仍是一個(gè)相對(duì)未開發(fā)領(lǐng)域，其腫瘤細(xì)胞異常表達(dá)及其與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系將有助于我們能更加全面真實(shí)地闡明膠質(zhì)瘤發(fā)生機(jī)制，為尋找腫瘤治療的新靶點(diǎn)提供一個(gè)重要突破口相信隨著LncRNAs與腫瘤發(fā)生的關(guān)系的闡明，LncRNAs將可能作為一類腫瘤分子標(biāo)記物或治療靶點(diǎn)，為腫瘤的診斷和治療提供新契機(jī)。

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R730.231，Q522

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1674-1129(2014)04-0365-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2014.04.001

2014-05-07；

2014-07-02)

李慶，女，出生于1989年11月，漢族，研究方向：臨床化學(xué)與分子生物學(xué)。

王玉明，男，1966年7月生，博士，教授，研究方向?yàn)榕R床化學(xué)與分子生物學(xué)。