劉 坤 王羽豐 江 波 楊 梅

我國胃癌的發(fā)病率及病死率居消化系統(tǒng)惡性腫瘤的第一位，死亡率為惡性腫瘤的第二位[1]。但除日本外大多數(shù)國家由于沒有實施篩查，早期診斷率較低，超過50%的病例早期癥狀不明顯或不典型，診斷較困難，大多數(shù)患者就診時已經(jīng)屬于晚期，不能進(jìn)行手術(shù)，因此，化學(xué)治療成為晚期胃癌主導(dǎo)姑息療法[2]。但至今還沒有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。近年來，新藥的研究與新聯(lián)合化療方案已成為熱點。我們從2009年10月～2012年2月對62例晚期胃癌患者，分別采用替吉奧聯(lián)合順鉑(SP)方案或奧沙利鉑(OXA)聯(lián)合卡培他濱(Xeloda)(XELOX)方案治療，以評價2種方案的療效、不良反應(yīng)及患者的生存情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

兩組患者一般情況見表1。

1.2 治療方法

全組患者均為一線化療。SP組化療方案：替吉奧膠囊根據(jù)體表面積給藥，體表面積<1.25 m2,40 mg，Bid; 體表面積 1.25～1.50 m2,50 mg，Bid;體表面積>1.50 m2，60 mg，Bid，早晚餐后口服，d1～14；停藥 7 d；順鉑70 mg/m2，第8天靜脈滴注,21 d 為1 個周期。XELOX組化療方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，d1；希羅達(dá) 1 000 mg/m2，每天口服2 次，d1～14，3 周重復(fù)。每例患者至少化療2個周期，2個周期后按照WHO 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價,無效者更改方案或放棄化療。對癥處理藥物，如止吐、保肝、營養(yǎng)心肌等功能藥物，按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)使用，無其他抗腫瘤藥物應(yīng)用?；熎陂g復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)。

1.3 療效評價

療效評價按照1998年《抗腫瘤藥對實體腫瘤客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)》(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。疾病進(jìn)展時間(time to progression,TTP)定義為治療開始日至腫瘤進(jìn)展日。生存時間(survival time)定義為治療開始日至死亡日或末次隨訪日。不良反應(yīng)按WHO毒性分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級。

表1 兩組患者一般情況(例)

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計分析應(yīng)用SPSS 13.0軟件。采用Kaplan-Meier統(tǒng)計方法評估生存率和生存期，繪制生存曲線。率的比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

SP組患者平均化療4.0(2～6)個周期，其中CR 1例，PR 15例，SD 12例，PD 4例，有效率為50.0%(16/32);XELOX組患者平均化療4.4(2～6)個周期，其中CR 0例，PR 13例，SD 13例，PD 4例，有效率為43.3%(13/30)。兩組近期療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.549)。

2.2 生存結(jié)果

SP組和XELOX組中位TTP分別為5.6個月和5.3個月(P=0.336)，中位生存時間均為11.0個月(P=0.211)，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1、2。

圖1 兩組患者疾病進(jìn)展時間比較

圖2 兩組患者生存曲線

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)情況見表2。

3 討論

晚期胃癌應(yīng)采用化療為主的綜合治療，與最佳支持治療相比，化療可使中位生存期由3～5個月延長至7.5～12個月，并可顯著改善患者生活質(zhì)量[3]。但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化療方案。以往化療方案如FM、EAP 等，有效率不高，且不良反應(yīng)大，中位生存期很短[4]，近幾年基本趨向于草酸鉑、紫杉類、卡培他濱和替吉奧等藥物為主的聯(lián)合用藥方案。

替吉奧膠囊( S-1) 是日本Taiho 制藥公司最先研制的口服抗癌藥物，它是由替加氟、吉美嘧啶( CDHP) 、奧替拉西鉀( OXO) 按照1∶0.4∶1的摩爾比組成的1種復(fù)方制劑[5]。CDHP 能夠選擇性抑制肝內(nèi)的二氫嘧啶脫氫酶，減慢5-Fu 的分解速度，從而使5-Fu 在血漿和腫瘤組織中有效濃度保持時間延長。OXO 則通過對消化道內(nèi)分布的乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶的選擇性拮抗作用，阻止5-Fu 的磷酸化，從而減輕5-Fu 對胃腸道的毒性作用。多個臨床研究表明[6,7]，替吉奧聯(lián)合順鉑治療進(jìn)展期胃癌有較好的安全性，有效率為37.8%～55%。在一項隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床研究中，替吉奧聯(lián)合順鉑中位生存期和無進(jìn)展生存期分別為13個月和6個月[8]。

表2 兩組患者化療后不良反應(yīng)比較(例,%)

奧沙利鉑系第3代鉑類藥物，具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，阻斷DNA 的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，可在15 min 內(nèi)完成全部DNA 的結(jié)合[9]。卡培他濱(希羅達(dá))是新一代的氟尿嘧啶類藥物，可以在腸道內(nèi)原型吸收，在腫瘤內(nèi)激活轉(zhuǎn)化成具有高度抗腫瘤活性的5-Fu，故其腫瘤選擇性高，特異性強(qiáng)，有良好的抗腫瘤作用和較輕的不良反應(yīng)。奧沙利鉑可以上調(diào)TP酶，與卡培他濱聯(lián)合治療有協(xié)同作用。國內(nèi)崔玉忠等[10]李楊等[11]統(tǒng)計分析XELOX 方案用于進(jìn)展期胃癌化療RR為47.1%，王鵬遠(yuǎn)[12]統(tǒng)計RR為48.1%。

本研究中XELOX組有效率為43.3%，中位TTP為5.3個月，中位生存時間為11.0個月，結(jié)果與文獻(xiàn)報道的相近。SP組有效率及中位生存時間分別為50.0%、5.6個月，有效率高于XELOX組，但無統(tǒng)計學(xué)意義。從不良反應(yīng)分析，SP方案主要表現(xiàn)為白細(xì)胞嚴(yán)重下降。本研究中Ⅲ～Ⅳ級白細(xì)胞下降率SP組明顯高于XELOX組，且SP組中有3例(9.3%)患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，5例(15.6%)患者因骨髓抑制致化療減量。XELOX組外周神經(jīng)炎及手足綜合征發(fā)生率則顯著高于SP組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但程度多較輕，停藥后逐漸恢復(fù)。接受SP方案化療者耐受性較差，本研究SP組化療的平均周期數(shù)較XELOX組相應(yīng)減少(4.0 Vs 4.8)，這也證實替吉奧膠囊的劑量限制性毒性為骨髓抑制,與以往的口服氟尿嘧啶類藥物不同,使用時應(yīng)特別注意嚴(yán)密監(jiān)測血象[13]。由此可知，對于年老體弱或多次化療后骨髓耐受較差的患者可能更適合XELOX 方案；相反年輕、需要近期有效率較高的初治或不能耐受卡培他濱引起的手足綜合征的患者，建議選用SP方案。

總之，全身化療是治療晚期胃癌的重要方法，目前尚無公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)化療方案，而通過本研究可知，SP方案或XELOX方案在治療晚期胃癌方面療效較好，2種方案近期療效相近，不良反應(yīng)可耐受。在今后的臨床工作中，我們可根據(jù)患者年齡、一般狀況及其他預(yù)后因素個體化選擇化療方案。

[1] 孫 燕,石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊〔M〕.第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：476.

[2] Tsuburaya A,Sakamoto J,Morita S,et al.A randomized p-hase Ⅲ trial of post-operative adjuvant oral fluoropyrimidine versus sequential paclitaxel/oral fluoropyri-midine; and UFT versus S1 for T3/T4 gastric carcinoma:the Stomach Cancer Adjuvant Multi -institutional Trial Group (Samit) Trial〔J〕.Jpn J Clin Oncol,2005,35 (11):672.

[3] Takiuchi H,Coto M，Kawabes,et al.Second-line chemotherapy in gas-tric cancer〔J〕.Pn J Cancer Chemother，2005，32(1)：19.

[4] Iwase H,Shimada M,Nakamura M,et al.A pilot study of TS-1 combined with cisplatin in patients with advanced gastric cancer〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho,2002,29 (9):1575.

[5] 孫 燕,石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊〔M〕.第5 版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:846.

[6] Ajani JA，Lee FC，Singh DA，et al.Multicenter phase Ⅱ trial of S-1 plus cisplatin in patients with untreated advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma〔J〕.J Clin Oncol，2006,24:663.

[7] Lenz HJ，Lee FC，Haler DG，et al.Extended safety and efficacy data on S-1 plus cisplatin in patients with untreated，advanced gastric carcinoma in a multicenter phase Ⅱ study〔J〕.Cancer，2007,109:33.

[8] Koizumi W，Narahara H，Hara T，et al.S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment with untreated advanced gastric cancer ( SPIRITS trial):a phase Ⅲ trial〔J〕.Lancet Oncol，2008,9:215.

[9] AL-BATRAN SE,ATMACA A,HEGEWISCH-BECKER S,et al.Phase Ⅱ trial of biweekly infusional fluorouracil,folinic acid,and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer〔J〕.J Clin Oncol,2004,22(10):658.

[10] 崔玉忠，王洪敏.Xelox 方案治療晚期胃癌62 例分析〔J〕.實用癌癥雜志，2011，26(6)：659.

[11] CUI WF,LI Y,LIN HZ.Therapeutic effects and side effects of FOLFOX4 and XELOX on patients with advanced gastric cancer 〔J〕.Chin J Curr Adv Gen Surg,2009,12(10):869.

[12] 王鵬遠(yuǎn).XELOX 方案治療進(jìn)展期胃癌近期療效觀察〔J〕.中國實用醫(yī)刊,2010,37(5):74.

[13] Kadokawa Y,Sonoda K,Nakajima S,et al.Advanced gastric cancer in an elderly woman showing histopathologic CR after a course of S -1 and CDDP combination therapy〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho,2010,37(4):711.