任寅姿 傅 筱 潘 清 林程宇 龔仕金 李 莉 蔡國龍 嚴靜* 寧鋼民*

1(浙江大學生物醫(yī)學工程與儀器科學學院生物醫(yī)學工程系，杭州 310027)

2(浙江醫(yī)院 ICU，杭州 310013)

引言

心力衰竭(heart failure，HF，簡稱心衰)是由于心肌損傷(如心肌梗死、心肌病、血流動力學負荷過重、炎癥等)引起心肌結(jié)構和功能的變化，最后導致心室泵血和(或)充盈功能低下［1］。據(jù)統(tǒng)計，全球心衰患病人數(shù)高達2250萬，并以每年200萬新增病例的速度遞升［2－3］。由于心衰的嚴重危害性，心衰的綜合治療技術受到了越來越多的關注。

美國心臟病學會(AmericanCollegeof Cardiology，ACC)和美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)成人慢性心力衰竭診斷治療指南是臨床廣泛采用的心衰治療指導規(guī)范，它為心力衰竭的預防、診斷和治療提供了一系列程式化的措施，幫助臨床醫(yī)生制定決策。心衰治療指南是基于廣泛的臨床試驗和文獻記錄形成的具有統(tǒng)計意義的指導規(guī)范，因此，依據(jù)指南對患者進行的治療屬于一般規(guī)律的應用，而每個患者的病因、病情和體征等都各有不同，單純遵循指南進行的醫(yī)學治療過于生硬，難以達到個性化治療的效果。將指南電子化與決策模型相結(jié)合，運用工程建模方法全面評估患者具體病情，可實現(xiàn)個性化治療。

現(xiàn)代數(shù)字化醫(yī)療過程要求將臨床指南轉(zhuǎn)化為計算機能自動識別判斷的電子化過程，目前已形成高血壓、糖尿病等常見疾病的電子指南。由于心衰治療指南規(guī)則較為繁瑣，涉及到的藥物治療方案復雜，臨床上尚未實現(xiàn)系統(tǒng)化的電子路徑。如何靈活性地將指南知識嵌入到真實的醫(yī)療過程中，也是當前心衰治療亟待解決的關鍵問題。

本研究融合指南電子化與決策模型，建立綜合的心衰治療模型:全面評估心衰患者各項功能狀況，依據(jù)指南規(guī)則與個性化原則制定優(yōu)化的治療方案集，并通過治療方案正確率比對和對照試驗驗證模型方法的有效性。

1 原理與方法

1.1 模型設計的基本考慮

為了全面評估心衰患者狀況，提供個性化治療方案，本研究采用多目標優(yōu)化的決策技術作為基礎模型，通過輸入患者具體檢查指標，評估心衰細化狀況，進而依據(jù)多目標優(yōu)化原則，給出差異化的用藥方案，并且根據(jù)患者所處的心衰階段和具體病因制定合理的調(diào)控范圍，輔助醫(yī)生開展個性化的治療過程。

在決策模型的基礎上，本研究將心衰指南嵌入到治療模型中。由于心衰治療指南是臨床醫(yī)生進行心衰治療的規(guī)范性規(guī)章［4］，因此需要將指南文本轉(zhuǎn)化為電子路徑，與決策模型形成有機整合。兩者融合后的完整心衰治療模型結(jié)構如圖1所示。

圖1 心衰治療模型結(jié)構圖Fig.1 The structure drawing of heart failure treatment model

1.2 多目標優(yōu)化的決策模型

為解決心衰指標眾多、病情復雜難以評估的問題，本研究嘗試用模式識別方法來選取特異性參數(shù)，劃分心衰狀況層面，進而實現(xiàn)個性化診療?；诰C合考評各項檢查指標、心衰臨床特征及其它相關因素，采用基于多目標優(yōu)化的決策模型來細化評估心衰狀況。

1.2.1 參數(shù)分析與隸屬度確定

首先對患者各項檢查指標進行單因素方差分析，篩選出了23個能表征心衰病情程度的特異性參數(shù)，進而采用R型聚類分析算法將特異性參數(shù)劃分為6個群類，為下一步構造模型做好數(shù)據(jù)準備。23個特異性參數(shù)的聚類結(jié)果如表1所示。

表1 聚類分析結(jié)果Tab.1 The results of cluster analysis

特異性參數(shù)還需進行隸屬度處理以消除量綱不統(tǒng)一的問題，由于醫(yī)學檢測參數(shù)存在一定的模糊區(qū)間，因此，本研究采用模糊隸屬度函數(shù)對參數(shù)進行處理。隸屬度函數(shù)的經(jīng)典數(shù)學定義為［5］:設是數(shù)據(jù)集 X 到［0，1］的一個映射，即:X→［0，1］，x→ A(x)，稱是 X 上的模糊集，(x)稱為模糊集的隸屬度函數(shù)。本研究采用梯形或半梯形分布作為隸屬度函數(shù)，它是常用的模糊分布之一 ，如圖2所示。偏大型參數(shù)是取值越大越好的參數(shù)，隸屬度函數(shù)如式(1)所示。同理，偏小型參數(shù)是取值越小越好的參數(shù)，隸屬度函數(shù)如式(2)所示。中間型參數(shù)則是在某一范圍內(nèi)取值較好的參數(shù)，隸屬度函數(shù)如式(3)所示。

圖2 梯形隸屬函數(shù)。(a)偏大型參數(shù)隸屬函數(shù);(b)偏小型參數(shù)隸屬函數(shù);(c)中間型參數(shù)隸屬函數(shù)Fig.2 Trapezoidal membership function.(a)Membership function of large type parameter;(b)Membership function of small type parameter;(c)Membership function of middle type parameter

偏大型參數(shù)的隸屬度函數(shù)

偏小型參數(shù)的隸屬度函數(shù)

中間型參數(shù)的隸屬度函數(shù)

1.2.2 模型結(jié)構

多目標優(yōu)化決策模型結(jié)構如圖3所示，由兩層數(shù)據(jù)結(jié)構組成。底層數(shù)據(jù)為23個特異性參數(shù)，稱為二級指標，經(jīng)聚類分析后被劃分為6個大類，對應于6種心衰細化狀況。上層數(shù)據(jù)由6個一級指標組成，分別是:心結(jié)構、運動耐量、體液潴留、心功能、神經(jīng)活性和電生理。

圖3 多目標優(yōu)化決策模型結(jié)構Fig.3 The structure of decision-making model by multi-objective optimization

將23個二級指標集成為6個綜合的一級指標，有助于下一步個性化治療的開展。這6個一級指標與心衰都有直接的關聯(lián)，在降低參數(shù)維度的同時，還建立了指標值與生理功能和臨床治療的對應關系［7］，如表 2 所示。

二級指標到一級指標的集成采用線性加權的方法，依據(jù)二級指標對一級指標貢獻率的不同確定適當?shù)臋嘀叵禂?shù)。在獲得二級指標值及其權重系數(shù)后，一級指標值即可計算得到，計算公式為

表2 6個一級指標的指示意義Tab.2 The significances of six grade indexes

式中，i表示1～6類一級指標序號，j表示每類一級指標下二級指標序號，ci(i=1，2，…，6)表示第 i類一級指標下的常數(shù)項，xij(i=1，2…6;j=1，2，…，n)表示第i類一級指標下第j個二級指標的隸屬度，wij(i=1，2，…，6;j=1，2，…，n)表示第 i類一級指標下第j個二級指標對應的權重系數(shù)，n表示該一級指標下二級指標的個數(shù)。

本研究依據(jù)最小二乘估計原則與最大熵原理綜合確定二級指標的權重系數(shù)。為了達到數(shù)據(jù)一致性的目的，工程上通常采用最小二乘估計原則，其計算公式為

式中，f表示問題的解，f0表示先驗知識的信號，D(f，f0)為兩者之間的偏離度，Ψ表示系統(tǒng)函數(shù)。

由于實際研究中存在觀測數(shù)據(jù)隨機分布和信息不完整的情況，因此需要運用最大熵原理優(yōu)化權值函數(shù)，結(jié)合觀測數(shù)據(jù)和先驗知識，從非唯一的可行集中選擇消除隨機性和偶然性的最優(yōu)解，其計算公式為

式中，X表示一個離散的隨機變量，它的輸出為{xi}(i=1，2，…，N)，分別對應概率{pi}(i=1，2，…，N)，S(X)則為該隨機變量的信息熵。根據(jù)最大熵值定理，在無約束條件時，熵值無限制最大化的結(jié)果必然是信號最終趨于完全平滑［8］。

結(jié)合最小二乘估計與最大熵原理確定權重系數(shù)的方法，可以解釋為在觀測數(shù)據(jù)的置信度和先驗知識之間的一種折衷，獲得數(shù)據(jù)一致性和熵值最大化的最優(yōu)匹配結(jié)果。

1.2.3 治療規(guī)則

集成得到的一級指標數(shù)值可以指征患者具體病情程度。將6類心衰狀態(tài)的一級指標數(shù)值y1－y6(y1－心結(jié)構;y2－運動耐量;y3－體液潴留;y4－心功能;y5－神經(jīng)活性;y6－電生理)在可視化坐標軸系標示出相應的空間位置，形成如圖4所示的心衰患者狀況蛛網(wǎng)圖，數(shù)值越大表示該方面狀況越差。患者6方面功能狀況各異，因而y1－y6值各不相同，對應于不同的坐標長度，圖中圓圈區(qū)域表示患者各指標目標(理想)范圍。以圖4為例，則認為 y1，y2，y3，y4超出正常范圍，說明對應的心結(jié)構、運動耐量、體液潴留、心功能等方面需要進行針對性治療。

圖4 心衰患者6方面狀況蛛網(wǎng)圖Fig.4 The spider diagrams of six heart failure detailed situations

根據(jù)患者具體病情程度模型給予相應藥物治療，本研究通過判斷一級指標數(shù)值是否落在理想范圍內(nèi)，來指示患者該方面功能狀況是否存在問題;依據(jù)一級指標值超出理想范圍的距離來衡量狀況惡化的嚴重程度，進而將6方面狀況排序。遵循最嚴重狀況給予最優(yōu)先治療的原則，模型可為具體患者量制個性化的診療方案，導出初步的藥物治療集。6類心衰功能狀況所對應的用藥方案如圖5所示。

1.3 心衰指南電子化

圖5 6類細化的心衰狀況與相應給藥Fig.5 The six heart failure detailed situations and corresponding medication

通過決策模型獲得的給藥方案必須遵循心衰指南的規(guī)定，因此，本研究將ACC/AHA成人慢性心力衰竭診療指南進行結(jié)構梳理，形成了電子化的指南治療路徑，包括邏輯順序、可編輯知識庫、關聯(lián)規(guī)則和信息輸出接口等主要內(nèi)容。電子化路徑首先讀取患者信息，其中不僅包括了與心衰病情相關的數(shù)據(jù)，還有與其它器官功能相關的生化參數(shù)和生理指標，并依據(jù)有序邏輯對心衰信息進行判斷標識;再根據(jù)有效標識調(diào)取知識庫中用藥建議，形成指南藥物治療集;與決策模型導出藥物治療集通過關聯(lián)規(guī)則進行融合:兩者并集后去除冗余藥物及指南列為禁忌的藥物，各藥物優(yōu)先級排序;最終將優(yōu)化后的用藥建議輸出到前端用戶界面。

2 結(jié)果

2.1 模型系統(tǒng)

通過以上建模方法，本研究建立了可供臨床使用的心衰治療模型系統(tǒng)，界面如圖6所示。該系統(tǒng)融合了指南電子化與多目標優(yōu)化決策模型。醫(yī)務人員將患者檢查參數(shù)輸入系統(tǒng)后，即可在界面左方查看患者信息，點擊“分析”按鍵，可在界面右方獲得一級指標數(shù)值及患者狀況蛛網(wǎng)圖，并依此給出用藥建議。

圖6 心衰治療模型系統(tǒng)界面圖Fig.6 The interface of heart failure treatment model system

2.2 正確率比對

為初步評估心衰治療模型的有效性，本研究將模型輸出的心衰藥物治療集與75例臨床真實治療記錄進行了7種心衰常規(guī)藥物的對比，結(jié)果如表3所示。前提設定:以臨床用藥為準則，模型用藥與臨床用藥一致認為此例用藥正確，不一致則認為模型錯誤。將某藥物下的正確例數(shù)除以患者總例數(shù)(75例)則為模型在該藥物上的用藥正確率。從表3中可知，模型在鈣通道阻滯劑、擴血管藥物和ARB等用藥建議上有很高的正確率，但是利尿劑和強心劑的用藥正確率較低，7種單一用藥平均正確率為91%。

表3 模型用藥正確率Tab.3 The correct rate of medication suggested by model

2.3 對照試驗

為對模型進行評估，本研究設計了一組對照試驗:隨機抽取12例心衰患者，記錄其當前生理參數(shù)水平。其中6例采用模型治療，標為模型組;另6例患者采用專家醫(yī)生治療，標為專家組，3個月后跟蹤記錄患者治療后的生理參數(shù)水平。將生理參數(shù)值輸入模型，獲得各患者治療前后的一級指標值。利用數(shù)據(jù)分析軟件SPSS16.0對上述2組治療前后的數(shù)據(jù)集進行組間數(shù)據(jù) t檢驗(配對t檢驗)后得到:顯著性水平值P＞0.05，說明在統(tǒng)計意義上模型組和專家組在心衰治療上無顯著差異。

3 討論

3.1 模型可靠性

心衰治療模型的輸入是多個具有特異性且臨床認同度較高的生理參數(shù)，因此病情評估的基礎是合理的。對75例患者采用模型分析獲得相應治療方案，與臨床真實給藥記錄對比，單種建議用藥平均正確率達到91%。然而，和鈣離子拮抗劑等相比，模型對利尿劑和強心劑的指示用藥正確率較低，分別為69%和75%，分析發(fā)現(xiàn)，臨床上對于利尿劑和強心劑的用藥條件較為嚴苛復雜，往往需要臨床醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗等加以確定，因此，在下一步工作中需要加強模型復雜用藥的學習能力。12例的對照試驗對模型組和專家組的治療效果進行了測試，結(jié)果顯示兩組在治療效果上無顯著差異，表明模型給予的治療方案達到了和臨床醫(yī)生診療類似的效果，該模型可以良好歸納和總結(jié)專家治療經(jīng)驗，提供可靠的心衰治療決策支持。

3.2 應用價值

心衰指南電子化可以有效地規(guī)范臨床治療，將指南規(guī)范電子化于模型系統(tǒng)中，能夠輔助醫(yī)生改善治療質(zhì)量。多目標優(yōu)化決策模型全面評估了患者的心衰狀況，并輔助個性化治療。個性化治療的重點是多目標優(yōu)化體系的6個一級指標，它們集中反映了患者綜合功能狀態(tài)，決策模型則幫助醫(yī)生定量評估病情，并根據(jù)實際可達目標及前期治療效果實施差異化的醫(yī)療措施。

3.3 局限性

大規(guī)模臨床試驗要求試驗周期長、樣本容量大，雖然本研究重點是建立心衰個性化治療模型技術，但臨床驗證和試驗還存在局限性。一是心衰病例數(shù)偏少，心衰病例隨訪率較低，加上部分患者不適合進行動心超、六分鐘步行等檢查，數(shù)據(jù)完整性較差，盡管本研究調(diào)查人群較大，但最終收集的75例有效患者樣本量仍偏小;二是臨床試驗的限制，臨床試驗對于用藥量、用藥種類等的控制都難以根據(jù)模型驗證的需要設定，對照性試驗也僅有12例。此外，樣本在ACC分期、年齡和性別結(jié)構上不均衡，無法排除這些因素對模型結(jié)果的影響，且心衰治療模型尚未考慮藥物之間的相互影響。因此，模型輸出是建議的藥物方案集，在此基礎上，仍需醫(yī)生針對患者的詳細情況和藥物聯(lián)合作用對治療方案進行審核和修改。

4 結(jié)論

心力衰竭治療模型研究是一個跨學科的復雜課題，涉及到指南規(guī)則、病情評估和臨床決策等。本研究篩選出了臨床認同度較高且特異性的心衰評估指標，建立了以多目標優(yōu)化決策算法為核心的心衰治療模型，并輔以電子化臨床指南。初步實驗結(jié)果表明該模型具有較高的準確率和應用價值，在今后的工作中，還需增大有效樣本量，并考慮藥物協(xié)同拮抗作用等因素，完善模型系統(tǒng)功能，為臨床提供實用的診治輔助工具。

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