陳路佳，劉立立，向 帆，胡文利，黃 玲，唐 榕，胡正波

(中國人民解放軍第452醫(yī)院，四川 成都 610021)

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病的并發(fā)癥，與糖尿病代謝異常、血管損害、氧化應(yīng)激及神經(jīng)－體液生長因子缺乏有關(guān)。糖尿病周圍神經(jīng)病變是由多種因素共同作用的結(jié)果，治療藥物種類繁多、療效各異，其中長春西汀作為一種神經(jīng)細(xì)胞的多重保護(hù)劑，通過多重作用選擇性改善神經(jīng)損傷癥狀。近年來，臨床試驗(yàn)證實(shí)，長春西汀對糖尿病周圍神經(jīng)病變明確有效。為此，本研究中對長春西汀聯(lián)合常規(guī)治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行分析，以了解長春西汀的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型:隨機(jī)對照試驗(yàn)，無論是否盲法，語種不限。研究對象:符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);符合2002年糖尿病神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)，感覺功能障礙、運(yùn)動功能障礙、營養(yǎng)功能障礙、肌電圖檢查示正中神經(jīng)、腓神經(jīng)有傳導(dǎo)障礙等;排除糖尿病伴嚴(yán)重臟器疾病或其他嚴(yán)重疾病，及非糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變。干預(yù)措施:試驗(yàn)組在常規(guī)治療(降糖治療)基礎(chǔ)上聯(lián)用長春西汀20mg，靜脈注射，每日1次;對照組采用常規(guī)治療或常規(guī)治療聯(lián)用甲鈷胺、維生素C、維生素B族等輔助治療，療程為2～8周。結(jié)局指標(biāo):有效率、血糖變化、運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV，正中神經(jīng)、腓神經(jīng))、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV，正中神經(jīng)、腓神經(jīng))及不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.2 檢索方法

計算機(jī)檢索 Cochrane圖書館(2012年第 2期)、EMBase、PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)，各數(shù)據(jù)庫檢索時間為從創(chuàng)建至2012年8月。英文檢索詞為vinpocetine，diabetic peripheral neuropathy，diabetes，DPN，randomized controlled trial等;中文檢索詞為長春西汀、糖尿病周圍神經(jīng)病變、隨機(jī)、對照、安慰劑、單盲、雙盲、三盲、盲法等。

1.3 文獻(xiàn)篩查和資料提取

由2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇試驗(yàn)、并用統(tǒng)一的提取表提取資料后交叉核對，如有分歧，討論解決，或交第三位研究者協(xié)助解決。若納入文獻(xiàn)資料不全，盡量與原作者聯(lián)系獲取。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚參考Cochrane Handbook 5.14的標(biāo)準(zhǔn)[1]:隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報告結(jié)果和其他潛在影響真實(shí)性的因素6項。若納入研究失防人數(shù)超過10%，要進(jìn)一步分析失訪可能的原因，并進(jìn)行意向治療(ITT)分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.14統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析，各研究間的異質(zhì)性采用 χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＞0.1，I2＜50%)時，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若研究間出現(xiàn)異質(zhì)性，應(yīng)盡量找出異質(zhì)性來源。對二分變量采用相對危險度(RR)及95%可信區(qū)間(CI)表示療效分析統(tǒng)計量。對連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及95%CI表示療效分析統(tǒng)計量。潛在的發(fā)表偏倚采用“漏斗圖”分析，并對納入文獻(xiàn)試驗(yàn)偏倚進(jìn)行討論。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得1 210篇中文文獻(xiàn)，609篇英文文獻(xiàn)。閱讀文題和摘要后，排除重復(fù)報道、動物試驗(yàn)、回顧性研究等后得到文獻(xiàn)59篇，通過閱讀全文再作篩選，最終納入13個中文RCT，1個英文RCT。共1 307例患者，其中試驗(yàn)組660例，對照組647例。

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價

納入研究試驗(yàn)的特征見表1。14篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照試驗(yàn)。14個試驗(yàn)中，1個試驗(yàn)[12]做到了隱藏分組，其余試驗(yàn)未描述;均未描述盲法，不完整資料偏倚均為“完整”，選擇性報告均為“不清楚”，其他偏倚來源均為“不清楚”。

2.3 Meta分析結(jié)果

有效率:有 12 個試驗(yàn)[2－10，12，14－15]報道。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＞0.1)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，長春西汀聯(lián)合常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[RR=1.42，95%CI(1.32，1.53)，P ＜ 0.000 01]。見圖 1。

血糖變化:3個試驗(yàn)[2－3，6]報道了治療前后患者空腹血糖(FBG)與餐后2 h血糖(2 h PBG)比較。結(jié)果顯示，長春西汀對患者的血糖并無明顯影響(P＞0.05)。

表1 納入研究的特征

圖1 長春西汀治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有效率的Meta分析

MNCV 改善:有 6 個試驗(yàn)[3－4，7，9，13－14]報道了治療前后正中神經(jīng)的MNCV比較，各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，長春西汀聯(lián)合常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[MD=3.89，95%CI(0.84，6.93)，P=0.01]，見圖 2。有 8 個試驗(yàn)[3－5，7，9，11，13－14]報道了治療前后腓神經(jīng)的 MNCV比較，各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，長春西汀聯(lián)合常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[MD=4.23，95%CI(3.25，5.22)，P ＜0.000 01]，見圖 3。

改善:有 7 個試驗(yàn)[3－5，7，9，13，15]報道了治療前后正中神經(jīng)的SNCV比較，各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.1)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，長春西汀聯(lián)合常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[MD=2.14，95%CI(1.53，2.75)，P=0.01]，見圖 4。有 8 個試驗(yàn)[3－5，7，9，11，13－14]報道了治療前后腓神經(jīng)的 SNCV 比較，各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，長春西汀聯(lián)合常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[MD=4.22，95%CI(2.97，5.48)，P ＜0.000 01]，見圖 5。

不良反應(yīng)發(fā)生率:有 8 個試驗(yàn)[2－4，6－8，12，15]報道，均指出在治療期間試驗(yàn)組與對照組均未觀察到不良反應(yīng)發(fā)生，患者治療前后肝腎功能等無明顯差異。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚評價

由于納入的14個試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量不高，故采用每次去除1個試驗(yàn)后再重新統(tǒng)計的方法對Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析結(jié)果并無顯著性差異，提示所有Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。對有效率研究進(jìn)行了漏斗圖分析，結(jié)果顯示不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖6。

圖2 長春西汀對糖尿病周圍神經(jīng)病變的正中神經(jīng)MNCV改善的Meta分析

圖3 長春西汀對糖尿病周圍神經(jīng)病變的腓神經(jīng)MNCV改善的Meta分析

圖4 長春西汀對糖尿病周圍神經(jīng)病變的正中神經(jīng)SNCV改善的Meta分析

圖5 長春西汀對糖尿病周圍神經(jīng)病變的腓神經(jīng)SNCV改善的Meta分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，長春西汀聯(lián)合常規(guī)治療治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的有效率、運(yùn)動神經(jīng)(正中神經(jīng)、腓神經(jīng))傳導(dǎo)速度改善、感覺神經(jīng)(正中神經(jīng)、腓神經(jīng))傳導(dǎo)速度改善等均優(yōu)于常規(guī)治療。長春西汀能夠改善血流動力學(xué)、改善微循環(huán)，有直接擴(kuò)張血管的作用，增加缺血組織的供血供氧，保護(hù)缺血的神經(jīng)細(xì)胞，明顯減少缺血所致的神經(jīng)壞死[16]，直接緩解糖尿病周圍神經(jīng)病變的病理基礎(chǔ)。長春西汀通過上述作用機(jī)制緩解糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

長春西汀的藥品說明書提示，常見不良反應(yīng)包括過敏、消化道癥狀、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及肝腎功能改變等，而試驗(yàn)報道治療過程中試驗(yàn)組與對照組均未觀察到不良反應(yīng)的發(fā)生。研究證明，長春西汀對降糖藥物無交叉作用。因此，長春西汀治療糖尿病周圍神經(jīng)病變具有良好的安全性。

建議今后的臨床試驗(yàn)應(yīng)詳細(xì)報告隨機(jī)分配序列產(chǎn)生方法和是否隱藏分組，減少不完整資料偏倚和選擇性報告結(jié)果的偏倚，采用相同的干預(yù)措施與相同的隨訪期，結(jié)局指標(biāo)應(yīng)盡量統(tǒng)一等。

本研究結(jié)果顯示，長春西汀治療糖尿病周圍神經(jīng)病變安全有效，但由于納入研究數(shù)量較少，研究質(zhì)量不統(tǒng)一，本結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)予以證實(shí)。

圖6 長春西汀治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有效率的漏斗圖

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