高海麗 楊道坤 (新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染三科，河南 商丘 463000)

慢性乙型肝炎(CHB)有反復(fù)炎癥活動(dòng)和肝細(xì)胞死亡，肝纖維化是對(duì)肝細(xì)胞損傷后的修復(fù)機(jī)制。肝細(xì)胞間纖細(xì)的網(wǎng)狀纖維比較容易消除，對(duì)肝小葉間寬闊的膠原纖維就比較難，重度肝纖維化只能減輕而不能完全逆轉(zhuǎn)。所以，盡早抗病毒治療對(duì)于抗纖維化才最有效。CHB治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵。本文觀察替比夫定聯(lián)合扶正化瘀膠囊對(duì)老年CHB的抗肝纖維化作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2011年1月至2012年1月收治入院的CHB患者200例，所有患者均符合2006年12月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂的慢性乙型肝炎防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕，男124例，女76例，年齡60～82歲，平均年齡(67.6±7.3)歲，病程3～21年。患者均經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查血清乙型肝炎病毒DNA(HBV-DNA)陽(yáng)性。根據(jù)治療方法不同分為兩組，每組100例，對(duì)照組應(yīng)用替比夫定片抗病毒及護(hù)肝等治療;觀察組在對(duì)照組治療方法的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用扶正化瘀片治療。兩組患者在性別、年齡、肝功能、病毒學(xué)等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陽(yáng)性、HBcAb陽(yáng)性，HBVDNA大于1.0×105拷貝/ml。肝功能總膽紅素(TBil)在正常范圍。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重心、腎疾病，精神類(lèi)疾病、其他種類(lèi)肝病、藥物過(guò)敏者以及半年內(nèi)使用過(guò)抗病毒及免疫調(diào)節(jié)藥物患者。

1.4 治療方法兩組患者均給予臨床合理營(yíng)養(yǎng)飲食，保肝治療(水飛薊賓葡甲胺等)，嚴(yán)格執(zhí)行服藥禁忌，對(duì)照組給予替比夫定(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào):H20070028)600 mg口服，1次/d;療程為24 w。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用扶正化瘀膠囊(上海黃海制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào):Z20020073)，口服，一次1.5 g，3 次/d，24 w 為一療程。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察治療前后各組患者的癥狀、體征，治療前后血清肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸(HA)、層連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PⅢP)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、肝功能指標(biāo)及HBV-DNA的變化情況，采用放射免疫法檢測(cè)兩組患者治療前后的血清肝纖維化指標(biāo)，采用羅氏Lightcycle基因熒光定量分析儀檢測(cè)HBV DNA，試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司提供。觀察用藥過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)描述，計(jì)量資料用±s表示，計(jì)量數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 癥狀、體征改善情況 與對(duì)照組比較，觀察組患者疲乏感減輕(72.0%vs 53.0%)、食欲增加(83.0%vs 65.0%)、腹脹減輕(80.0%vs 58.0%)(P＜0.05)。

2.2 治療前后肝功能 經(jīng)過(guò)6個(gè)月治療，兩組患者谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白/球蛋白比例(A/G)、總膽紅素(TBil)復(fù)常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)降低(均P＜0.05);觀察組指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組(均P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能比較( ± s，n=100)

表2 兩組患者治療前后肝功能比較( ± s，n=100)

與組內(nèi)治療前比較:1)P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較:2)P＜0.05，下表同

組別 ALT(U/L) AST(U/L) A/G TBil(μmol/L)觀察組治療前 312.5±89.1 105.5±54.8 1.56±0.52 32.5±11.6治療后 55.3±23.41)2)33.2±15.61)2)1.78±0.431)2) 13.8±6.61)2)對(duì)照組治療前 284.3±92.5 97.5±52.0 1.50±0.42 29.9±12.3治療后 64.8±27.51) 39.4±18.51) 1.64±0.331) 17.9±8.31)

2.3 治療前后肝纖維化指標(biāo) 兩組患者治療6個(gè)月后血清HA、LN、PⅢP、Ⅳ-C有較大程度改善(均 P ＜0.05);與對(duì)照組比較，觀察組改善更明顯(均P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)( ± s，ng/ml，n=100)

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)( ± s，ng/ml，n=100)

組別 HA LN PⅢP Ⅳ-C觀察組治療前 256.4±198.5 219.7±94.2 1.68±1.41 205.5±124.4治療后 107.8±82.41)2)125.3±73.11)2)0.61±0.561)2)90.5±78.41)2)對(duì)照組治療前 264.3±186.8 208.6±89.0 1.75±1.22 198.5±116.4治療后 141.5±91.31) 154.8±76.61) 0.95±0.451) 134.3±67.81)

3 討論

肝纖維化是指由各種致病因子所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，導(dǎo)致肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉淀的病理過(guò)程〔2〕。臨床上慢性乙肝容易發(fā)展成肝纖維化，因病毒復(fù)制，導(dǎo)致人體的免疫系統(tǒng)功能的紊亂，使得免疫淋巴細(xì)胞在清除病毒時(shí)，“誤傷”肝細(xì)胞，產(chǎn)生肝臟內(nèi)炎癥，從而誘導(dǎo)了纖維組織增生，致使肝纖維化。肝纖維不控制易發(fā)展為肝硬化，最終致癌〔3，4〕。肝纖維化的過(guò)程就類(lèi)似于結(jié)疤的過(guò)程，只不過(guò)結(jié)疤的場(chǎng)所是在肝臟。肝臟因各種原因出現(xiàn)細(xì)胞炎癥，壞死的肝細(xì)胞將被機(jī)體清除，肝臟進(jìn)行自我修復(fù)時(shí)，就會(huì)不斷有纖維組織增生，最終將破壞正常肝組織的結(jié)構(gòu)，形成許多由纖維組織包繞的結(jié)節(jié)，肝臟質(zhì)地變硬，就會(huì)形成肝硬化〔5〕。肝纖維化一旦啟動(dòng)后將繼續(xù)發(fā)展，可能肝結(jié)構(gòu)重塑而致肝硬化，一直以為肝纖維化是不能逆向的單行道。除去病因是防止肝纖維化最有效的措施。病情持續(xù)、反復(fù)活動(dòng)的慢性乙型肝炎，根本的治療是應(yīng)用抗病毒藥物〔6〕。目前臨床應(yīng)用的替比夫定片適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)、并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶(ATL或AST)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚砸倚透窝住?〕。替比夫定片為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L型對(duì)應(yīng)體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類(lèi)抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶藥物。與阿德福韋酯耐藥有關(guān)的N236T變異的病毒對(duì)替比夫定仍然敏感。

替比夫定片是一種治療慢性乙型肝炎的核苷類(lèi)似物藥物。替比夫定作為最新的一個(gè)核苷類(lèi)似物，它主要作用于HBV DNA聚合酶，是一個(gè)強(qiáng)大的特異性乙肝病毒抑制劑。替比夫定能強(qiáng)效快速抑制病毒，減少疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)〔8〕。替比夫定可提高血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，使更多病人達(dá)到治療終點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)停藥。替比夫定獨(dú)有24 w預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效的治療數(shù)據(jù)，可優(yōu)化疾病管理。替比夫定的耐藥率低，提高治療成功率。替比夫定具有卓越的安全性，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的唯一妊娠B級(jí)核苷類(lèi)似物〔9〕。

同樣扶正化瘀膠囊臨床廣泛用在乙肝肝纖維化的治療中，并且療效顯著。扶正化瘀膠囊，由丹參、發(fā)酵蟲(chóng)草菌粉、絞股藍(lán)、桃仁、松花粉、五味子(制)組成，適用于乙型肝炎肝纖維化屬“瘀血阻絡(luò)，肝腎不足”證者，癥見(jiàn)脅下痞塊，脅肋疼痛，面色晦暗，或見(jiàn)赤縷紅斑，腰膝酸軟，疲倦乏力，頭暈?zāi)繚?，舌質(zhì)暗紅或有瘀斑，苔薄或微黃，脈弦細(xì)。扶正化瘀膠囊能顯著改善肝功能，降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素水平，提高血清白蛋白含量，尤其能抑制肝臟的纖維化進(jìn)程〔10〕。本研究提示CHB患者存在著不同程度肝纖維化，應(yīng)用替比夫定片聯(lián)合扶正化瘀片治療能改善肝功能，療效好于單用替比夫定。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂.慢性乙型肝炎防治指南〔J〕.國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2006;33(1):2-11.

2 劉成海，劉 平，胡義揚(yáng)，等.中醫(yī)藥抗肝纖維化臨床與基礎(chǔ)研究進(jìn)展〔J〕.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2007;9(2):112-9.

3 梁曉峰，陳園生，王曉軍，等.中國(guó)3歲以上人群慢性乙型肝炎血清流行病學(xué)研究〔J〕.中華流行病學(xué)雜志，2005;26:655-8.

4 Hsu YS，Chien RN，Yeh CT，et al.Long-term outcome after spontaneous HBeAg serocoversion in patients with chronic hepatitis B〔J〕.Hepatology，2002;35:1522-7.

5 申 偉，王錫育，佟立新，等.聯(lián)合用藥對(duì)慢性乙型肝炎患者血清乙肝病毒標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)觀察〔J〕.臨床薈萃，2004;12(23):1359-60.

6 Hartwell D，Jones J，Harris P，et al.Telbivudine for the treatment of chronic hepatitis B infection〔J〕.Health Technol Asse，2009;13(Suppl 3):23-30.

7 Keeffe EB，Zeuzem S，Koff RS，et al.Report of an international workshop:Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B〔J〕.Clin Gastroenterol Hepatol，2007;5(8):890-7.

8 李向永，林國(guó)莉，吳元?jiǎng)P，等.替比夫定聯(lián)合干擾素導(dǎo)致嚴(yán)重乳酸酸中毒1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)〔J〕.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2010;10(3):727-8.

9 Scott JD，McMahon B.Role of combination therapy in chronic hepatitis B〔J〕.Curr Gastroenterol Rep，2009;11(1):28-36.

10 趙長(zhǎng)青，吳藝青，徐列明.扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的臨床療效和作用機(jī)制〔J〕.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2006;4(5):467-73.