蘇 晴，鄭玉春，趙 兵，馮世君，張 勇，王納

急性呼吸窘迫綜合征 (acute respiratory distress syndrome，ARDS)是指由各種肺內(nèi)外因素所致的以重度低氧血癥為特點(diǎn)的呼吸衰竭，急性肺損傷 (acute lung injure，ALI)具有與ARDS相同的病理生理改變，嚴(yán)重的ALI或ALI的最終嚴(yán)重階段就是ARDS［1］。ALI/ARDS幾乎涉及各個臨床學(xué)科，由于缺乏有效治療手段，病死率居高不下。探討評估ALI/ARDS病情和預(yù)后的臨床指標(biāo)一直是臨床研究的熱點(diǎn)，但迄今尚無確切統(tǒng)一的結(jié)論。本研究對93例ALI/ARDS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在尋找影響ALI/ARDS預(yù)后的因素，并建立預(yù)后評估模型，以加強(qiáng)ALI/ARDS防治的針對性和有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 93例ALI/ARDS患者選自2006年1月—2010年1月在駐馬店市第一人民醫(yī)院及駐馬店市中心醫(yī)院確診的患者。男53例，女40例;年齡18～87歲，平均年齡為 (63±12)歲;死亡63例 (死亡組)，生存30例 (存活組)。入院后積極處理原發(fā)病和對癥處理，如抗感染、糾正電解質(zhì)及酸堿失衡、營養(yǎng)支持治療等，呼吸機(jī)輔助治療，急性腎功能衰竭者采用持續(xù)性腎臟替代療法。排除確診后24 h內(nèi)死亡、急性左心衰竭、心源性肺水腫等患者。

1.2 診斷方法 ALI/ARDS的診斷根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會1999年制定的標(biāo)準(zhǔn)［2］:(1)伴有誘發(fā)起病的高危因素;(2)急性起病，呼吸頻數(shù)和 (或)呼吸窘迫;(3)低氧血癥:氧合指數(shù) (動脈血氧分壓/吸入氧濃度，PaO2/FiO2) ＜200 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);(4)胸部X線或CT示兩肺浸潤陰影。

1.3 研究方法 回顧性統(tǒng)計(jì)患者確診后24 h內(nèi)臨床資料，包括年齡、性別、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ (acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)、機(jī)械通氣治療時(shí)間、PaO2/FiO2、血液 pH值、白細(xì)胞(WBC)、血小板 (PLT)、尿素氮 (BUN)、血肌酐 (Scr)、清蛋白 (ALB)、空腹血糖 (FPG)、三酰甘油 (TG)、總膽固醇 (TC)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)、血清K+、血清Na+、發(fā)病原因或誘因(重癥肺炎直接導(dǎo)致ALI/ARDS為肺內(nèi)源性因素，除此以外為肺外源性因素)、是否接受糖皮質(zhì)激素治療、肺外器官系統(tǒng)功能不全數(shù)目 (腎衰竭:Scr＞176.8 μmol/L;肝衰竭:膽紅素＞34.2 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞2倍正常值;血液系統(tǒng)功能衰竭:不能糾正的彌漫性血管內(nèi)凝血;中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能衰竭:Glasgow昏迷評分＜7分;胃腸功能衰竭:24 h上消化道出血量＞400 ml)。以確診ALI/ARDS后30 d為研究終點(diǎn)，死亡為終點(diǎn)事件，記錄生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的定量資料比較采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)資料進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換使之成為正態(tài)資料后進(jìn)行t檢驗(yàn)。定性資料比較采用Logistic回歸，計(jì)算優(yōu)勢比 (OR)和95%CI。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸篩選影響預(yù)后的獨(dú)立因素，控制檢驗(yàn)效能 (Power)≥0.80;受試者工作特征 (ROC)曲線、敏感度和特異度評價(jià)預(yù)測價(jià)值;采用Kaplan－Meier法繪制生存曲線，并對生存曲線進(jìn)行Log Rank檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組定量指標(biāo)比較 兩組患者的年齡、APACHEⅡ評分、機(jī)械通氣治療時(shí)間、PaO2/FiO2、血液pH值、BUN和Scr間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 兩組定性資料構(gòu)成比較 肺內(nèi)源性ALI/ARDS患者死亡的危險(xiǎn)度是肺外源性者的3.200倍;以≤1個肺外臟衰為參照，3個、4個和5個肺外臟衰死亡的OR值依次是:4.333、9.333和14.667，見表2。

2.3 多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸 將30 d預(yù)后 (生存=0，死亡=1)為結(jié)果變量，生存時(shí)間從確診ALI/ARDS算起，測度單位以天計(jì)算，以單因素分析中P＜0.05的因素為解釋變量。賦值編碼量化:年齡＜50歲=0，50～65歲=1，＞65歲=2;APACHEⅡ評分＜20分=0，20～30分=1，＞30分 =2;機(jī)械通氣治療時(shí)間＜7 d=0，≥7 d=1;PaO2/FiO2＜100 mm Hg=0，100～150 mm Hg=1， ＞150 mm Hg=2;血液 pH值 ＜7.35=0，≥7.35=1;BUN＜7.1 mmol/L=0，≥7.1 mmol/L=1;Scr＜133 μmol/L=0，≥133 μmol/L=1;原因或誘因:肺外源性=0，肺內(nèi)源性=1;肺外臟衰數(shù)目≤1個=0，2個=1，3個=2，4個=3，5個=4。采用Forward Stepwise(Conditional LR)法回歸分析后進(jìn)入模型中的協(xié)變量是PaO2/FiO2、APACHEⅡ評分、原因或誘因、肺外臟衰數(shù)目，見表3。

表1 死亡組與存活組定量指標(biāo)比較 (±s)Table1 Comparison of quantitative indicators between death group and survival group

表1 死亡組與存活組定量指標(biāo)比較 (±s)Table1 Comparison of quantitative indicators between death group and survival group

注:APACHEⅡ=急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ，PaO2/FiO2=氧合指數(shù)，WBC=白細(xì)胞，PLT=血小板，BUN=尿素氮，Scr=血肌酐，ALB=清蛋白，F(xiàn)PG=空腹血糖，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇

死亡組(n=63)存活組(n=30)t值 P值年齡(歲)65±10 58±17 2.399 ＜0.05 APACHEⅡ評分(分) 29±6 19±8 3.760 ＜0.01機(jī)械通氣治療時(shí)間(d) 12±3 7±3 3.269 ＜0.01 PaO2/FiO2(mm Hg) 116±35 180±38 3.527 ＜0.01血液pH值 7.32±0.08 7.38±0.12 2.399 ＜0.05 WBC(×109/L) 13±3 13±3 0.118 ＞0.05 PLT(×109/L) 127±33 135±40 0.981 ＞0.05 BUN(mmol/L) 8.9±1.7 6.7±0.9 2.376 ＜0.05 ALB(g/L) 37±5 39±5 1.049 ＞0.05 Scr(μmol/L) 156±98 129±82 2.634 ＜0.05 FPG(mmol/L) 10.9±2.6 9.6±1.1 1.859 ＞0.05 TG(mmol/L) 2.45±0.96 2.37±0.83 0.684 ＞0.05 TC(mmol/L) 5.02±1.27 4.89±1.34 0.963 ＞0.05 HDL－C(mmol/L) 1.15±0.12 1.18±0.11 0.362 ＞0.05 LDL－C(mmol/L) 1.85±0.75 1.77±0.70 0.464 ＞0.05血清K+(mmol/L) 4.58±0.28 4.33±0.37 0.328 ＞0.05血清Na+(mmol/L)138±5 138±6 0.118 ＞0.05

表2 兩組定性資料比較Table2 Comparison of qualitative data between two groups

2.4 生存分析 4個獨(dú)立因素層組間生存曲線無交叉，30 d生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，進(jìn)一步佐證了以PaO2/FiO2、APACHEⅡ評分、原因或誘因、肺外臟衰數(shù)目作為獨(dú)立預(yù)后因素的可靠性，見表4、圖1。

表3 ALI/ARDS預(yù)后的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸結(jié)果Table3 Multivariate Cox proportional hazard regression Results of prognosis of ALI/ARDS patients

2.5 診斷性能評價(jià) 依據(jù)Cox比例回歸結(jié)果，建立30 d預(yù)后方程:h(t，X)/h0(t)=EXP(－0.671PaO2/FiO2+0.588APACHEⅡ評分+0.672原因或誘因+0.352肺外臟衰數(shù)目)，將EXP(X)作為風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，對93例患者回代，繪制ROC曲線，曲線下面積 0.843〔95%CI(0.760，0.926)〕，與PaO2/FiO2曲線下面積 (0.703)、APACHEⅡ評分(0.703)、原因或誘因 (0.622)及肺外臟衰數(shù)目 (0.728)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)切割點(diǎn)為0.386時(shí)，Younden指數(shù) (敏感度+特異度－1)最大，即最佳醫(yī)學(xué)決定水平，敏感度76.2%，特異度80.0%，一致性77.42%。見圖2。

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道的ALI/ARDS病死率差異很大，從22.2%［3］到72.3%［4］不等，本研究93例中，30 d內(nèi)死亡63例，病死率為67.7%，與文獻(xiàn)報(bào)道的 66.23%病死率接近［5］。影響 ALI/ARDS預(yù)后的因素繁多，年齡、PaO2/FiO2［6］、APACHEⅡ評分、基礎(chǔ)病重、繼發(fā)感染、血小板下降、BUN升高、合并多臟器衰竭、C反應(yīng)蛋白［7］、血糖水平［8］、發(fā)病到確診時(shí)間、機(jī)械通氣治療時(shí)間、是否激素治療［9］、吸煙等均是死亡的主要危險(xiǎn)因素。理想預(yù)后評估指標(biāo)應(yīng)具備檢測手段方便、對患者創(chuàng)傷小、標(biāo)本易于獲取、特異度和敏感度良好等特點(diǎn)，并能反映疾病的病理生理過程以及能為個體化治療方案的選擇提供幫助。但由于ALI/ARDS發(fā)病因素眾多，目前尚無單一指標(biāo)滿足上述要求。多因素分析可以排除混雜因素的影響，全面認(rèn)識危險(xiǎn)因素的強(qiáng)度及其相互關(guān)系，為預(yù)后評估和臨床制定治療策略提供參考［10］。本研究多因素 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸結(jié)果顯示:PaO2/FiO2、APACHEⅡ評分、原因或誘因和肺外臟衰數(shù)目是影響預(yù)后的相關(guān)因素，生存分析顯示這4個因素在不同等級或類別間生存率有差異，證明其判斷預(yù)后的效能較好。這些指標(biāo)綜合起來預(yù)測預(yù)后的 ROC曲線下面積為0.843〔95%CI(0.760，0.926)〕，大于任何單一因素的面積，提示綜合分析較單一指標(biāo)的可靠性更佳。

PaO2/FiO2與ALI/ARDS患者生存率呈正相關(guān)關(guān)系，有研究顯示:PaO2/FiO2每提高1 mm Hg，死亡的危險(xiǎn)性降低到96.5% 〔95%CI(94.8，98.1)〕;PaO2/FiO2預(yù)測 ALI/ARDS死亡的ROC曲線下面積為0.850，以102 mm Hg為診斷界點(diǎn)，預(yù)測死亡的敏感度為63.7%，特異度為92.3%［5］。本研究將PaO2/FiO2分為＜100 mm Hg、100～150 mm Hg和＞150 mm Hg 3個有序級別，在扣除了其他因素的影響后，PaO2/FiO2每提高1個級別，死亡的風(fēng)險(xiǎn)減少到51.1%，與其他研究結(jié)果一致［11］。機(jī)械通氣是改善PaO2/FiO2最重要的手段，對于ALI/ARDS患者應(yīng)密切觀察生命體征變化，一旦臨床指標(biāo)達(dá)到肺損傷的標(biāo)準(zhǔn)，即呼吸＞40次/min，PaO2≤60 mm Hg，PaCO2＞50 mm Hg，應(yīng)及時(shí)行機(jī)械通氣治療［12］。

表4 獨(dú)立因素危險(xiǎn)度分層后生存狀況比較Table4 Comparison of survival status of independent factors after risk stratification

圖1 各獨(dú)立因素生存曲線Figure1 Survival curves of independent factors

圖2 獨(dú)立因素及風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)判斷預(yù)后的ROC曲線Figure2 ROC of the independent factors and risk index to estimate the prognosis

Luecke等［13］發(fā)現(xiàn)入院時(shí)死亡組患者APACHEⅡ評分較存活患者偏低。國內(nèi)槐永軍等［14］對30例 ALI/ARDS患者進(jìn)行APACHEⅡ評分動態(tài)觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)死亡者APACHEⅡ評分呈現(xiàn)進(jìn)行性升高，而生存者呈下降趨勢。文獻(xiàn)報(bào)道APACHEⅡ評分＞30分者病死率高達(dá)80%，＜30分者病死率為46.7%［15］。本資料不同APACHEⅡ得分者的生存率也存在差異。APACHEⅡ評分系統(tǒng)包括了患者的生理參數(shù)、年齡及慢性健康狀況等內(nèi)容，幾乎涵蓋了全身各系統(tǒng)的急性生理變化狀況，可以通過分值的高低估計(jì)病死的風(fēng)險(xiǎn)［16］。因此，對ALI/ARDS患者應(yīng)該提倡常規(guī)APACHEⅡ評分，為客觀評價(jià)患者病情提供依據(jù)。

莊海舟等［17］發(fā)現(xiàn)ICU病房收治的肺源性ALI/ARDS患者和肺外源性ALI/ARDS患者7 d病死率分別是22.7%和35.0%。本研究顯示肺源性和肺外源性患者30 d生存率分別是17.6%和40.7%，中位生存天數(shù)分別是11 d和25 d，在校正混雜因素后，肺源性ALI/ARDS患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)是肺外源性的1.958倍。肺源性和肺外源性ALI/ARDS在病理生理、形態(tài)學(xué)和呼吸力學(xué)等方面均有差異。肺內(nèi)源性ALI/ARDS在早期主要為肺泡的損傷，影像學(xué)表現(xiàn)以肺實(shí)變?yōu)橹鳎谓M織彈性阻力的增加甚于肺外源性患者。而肺外源性ALI/ARDS則以肺間質(zhì)水腫為主，影像表現(xiàn)為肺滲出增加、毛玻璃樣改變;肺外源性ALI/ARDS在應(yīng)用肺復(fù)張手法和俯臥位通氣等肺保護(hù)性通氣方式時(shí)其呼吸力學(xué)、肺泡復(fù)張和氣體交換等指標(biāo)的改善更為明顯［18－21］。由于不同原因?qū)е碌?ALI/ARDS患者其病理生理、肺組織對通氣治療的順應(yīng)性等有很大不同，因而應(yīng)善于甄別發(fā)病原因，治療上也應(yīng)有所側(cè)重。

ALI/ARDS的本質(zhì)是一種炎癥，其發(fā)病基礎(chǔ)是全身炎性反應(yīng)綜合征 (SIRS)，一旦啟動，可以不依賴原發(fā)因素，而循自身規(guī)律發(fā)展并不斷放大，從而引發(fā)由SIRS→ALI→ARDS→多器官功能障礙 (MODS)的過程。研究發(fā)現(xiàn)，ALI/ARDS死亡病例中有34%死于多臟器功能衰竭，只有16%死于呼吸衰竭［22］。肺外器官衰竭以膿毒癥、腎功能不全、胃腸出血等常見［1］。當(dāng)多個臟衰共存于同一個體時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)必然增加。本研究肺外臟衰數(shù)目的HR=1.422，即每增加1個肺外器官衰竭，死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加1.422倍。臟衰數(shù)目≤1個、2個、3個、4個和5個者30 d生存率分別是57.1%、40.7%、23.5%、12.5%和8.3%，其預(yù)測死亡的ROC曲線下面積為0.728(在4個單一指標(biāo)中最大)，說明多臟器功能衰竭是死亡的重要危險(xiǎn)因素，故對多臟器衰竭者應(yīng)高度警惕。

單個因素評估預(yù)后的能力有限，對多個影響預(yù)后的相關(guān)因素綜合分析可以提高預(yù)測的正確性。本研究建立的預(yù)后方程以0.386為切割點(diǎn)，其預(yù)測死亡的ROC曲線下面積高于任何單一指標(biāo)，說明方程對預(yù)后有一定價(jià)值。鑒于ALI/ARDS病情兇險(xiǎn)，疾病發(fā)展過程中不可測因素多，在診斷界點(diǎn)的確定上，更應(yīng)追求較高的敏感度。

總之，ALI/ARDS具有院內(nèi)高病死率。影響預(yù)后的因素極其復(fù)雜，PaO2/FiO2、APACHEⅡ評分、引發(fā)ALI/ARDS的原因和臟衰個數(shù)均對預(yù)后產(chǎn)生顯著影響，多相關(guān)因素綜合分析可以提高預(yù)后預(yù)測的正確性。

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