王 燕，馮 欣，高 薇，張丹丹，董爭(zhēng)爭(zhēng)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (rheumatoid arthritis，RA)是以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾病，可反復(fù)遷延多年，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸變及功能喪失。然而，RA病變并非只局限于關(guān)節(jié)，也呈現(xiàn)關(guān)節(jié)外的系統(tǒng)性多臟器受累，產(chǎn)生一系列病理生理變化，其中侵犯肺致肺間質(zhì)病變 (interstitial lung disease，ILD)是其中嚴(yán)重的臨床類型之一。因其累及肺臟早期無(wú)明顯的臨床癥狀及體征常不能及時(shí)診斷［1］，到晚期出現(xiàn)ILD預(yù)后極差且不可逆［2－3］，相當(dāng)一部分患者因呼吸衰竭而死亡。所以對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變(RA－ILD)患者早期發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)意義重大［4］，本研究對(duì)RA－ILD的臨床特點(diǎn)及與血清白介素33(interleukin－33，IL－33)及其受體人基質(zhì)裂解素 2(human stromelysin－2，ST2)的相關(guān)性進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年3—7月在遼寧醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診及病房就診初診為RA患者114人，其中RA－ILD患者21例，均以肺部高分辨率 CT(HRCT)確診［5－6］;男4例，女17例;年齡44～77歲，平均年齡為 (61±11)歲;病程16周～30年，平均病程 (10±6)年。未出現(xiàn)ILD的RA患者93例，其中男13例，女80例;年齡23～74歲，平均年齡為 (48±10)歲;病程8周～20年，平均病程 (5±4)年。RA患者均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。RA－ILD患者的診斷參照2000年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì) (ATS/ERS)提出的特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化 (IPF)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。同時(shí)選取30例健康志愿者為對(duì)照組，均為我院體檢中心健康體檢者;男11例，女19例;年齡21～60歲，平均年齡為 (47±6)歲。嚴(yán)格遵循赫爾辛基宣言中人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則，所選患者自愿簽署知情同意書，有以下情況者除外:曾患肺結(jié)核或有結(jié)核感染者、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、肺源性心臟病、結(jié)節(jié)病、肺部腫瘤患者等呼吸系統(tǒng)疾病者;慢性心、肝、腎功能不全者以及其他結(jié)締組織病患者;妊娠及準(zhǔn)備妊娠者，精神病患者，急性感染、栓塞、控制不良的糖尿病、消化性潰瘍、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者，長(zhǎng)期吸煙者。

1.2 研究方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 一般情況:性別、年齡、晨僵時(shí)間、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，手X線分期，關(guān)節(jié)功能分級(jí)，其中手X線分期如下:Ⅰ期 (早期)關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹影、關(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松;Ⅱ期 (中期)可有輕度的軟骨破壞，關(guān)節(jié)間隙變窄;Ⅲ期 (嚴(yán)重期)關(guān)節(jié)面出現(xiàn)蟲蝕樣改變、關(guān)節(jié)畸形;Ⅳ期 (終末期)纖維性和骨性強(qiáng)直。關(guān)節(jié)功能分級(jí)如下:Ⅰ級(jí)能照常進(jìn)行日常生活和各項(xiàng)工作;Ⅱ級(jí)可進(jìn)行一般的日常生活和某種職業(yè)工作，但參與其他項(xiàng)目活動(dòng)受限;Ⅲ級(jí)可進(jìn)行一般的日常生活，但參與某種職業(yè)工作或其他項(xiàng)目受限;Ⅳ級(jí)日常生活的自理和參與工作的能力均受限。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)有:紅細(xì)胞沉降率 (ESR)、C－反應(yīng)蛋白 (CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體 (ACPA)、血清免疫球蛋白組合(IgG、IgA、IgM)、多普勒超聲估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓，血?dú)夥治鰷y(cè)定動(dòng)脈血pH、動(dòng)脈血氧分壓 (PaO2)和動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)。肺功能檢測(cè)肺活量 (VC)、用力肺活量(FVC)、最大呼氣中段流量 (MMF)和一氧化碳彌散量(DLCO)等指標(biāo)，放射學(xué)檢查包括雙手X線片和肺HRCT掃描，RA活動(dòng)度評(píng)估采用疾病活動(dòng)性評(píng)分 (disease activity score 28，DAS28)，計(jì)算公式如下:DAS28=〔0.56×(關(guān)節(jié)觸痛數(shù))+0.28×(腫脹關(guān)節(jié)數(shù))+0.7×ln(ESR)〕×1.08+0.16。其中DAS28值＞5.1表示疾病活動(dòng);DAS28值＜3.2表示疾病活動(dòng)度低;DAS28值＜2.6表示疾病緩解。

1.2.2 血清細(xì)胞因子測(cè)定 所有參加試驗(yàn)者均清晨空腹抽血5 ml，離心半徑13.5 cm，3 000 r/min離心5 min分離血清后置于－20℃冰箱凍存，酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn) (ELISA)法測(cè)定血清細(xì)胞因子IL－33及ST2，測(cè)定方法按照試劑盒內(nèi)說(shuō)明進(jìn)行，如下:(1)準(zhǔn)備試劑，樣品和標(biāo)準(zhǔn)品;(2)加入準(zhǔn)備好的樣品和標(biāo)準(zhǔn)品，生物素標(biāo)記二抗和酶標(biāo)試劑，37℃反應(yīng)60 min;(3)洗板5次，加入顯色液A、B，37℃顯色10 min;(4)加終止液;(5)使用酶標(biāo)儀 (450 nm)檢測(cè)OD值，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣本IL－33及ST2濃度。正常血清標(biāo)本IL－33濃度預(yù)期平均值為5～2 000 ng/L;ST2的濃度預(yù)期平均值為20～6 000 ng/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析;計(jì)量資料以 (±s)表示，兩組間比較采用兩組獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析;兩指標(biāo)間的相關(guān)性采用Pearson分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 RA－ILD在RA患者中的發(fā)生率為18.4%(21/114)，兩組患者平均年齡、病程、晨僵時(shí)間、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、關(guān)節(jié)功能分級(jí)、手X線分期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01，見(jiàn)表1)。主要實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)兩組相比，CRP、ERS、RF、ACPA、DAS28評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，而IgG、IgA、IgM差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表2)。RA－ILD患者中16例出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，主要呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)有咳嗽 (13例)、咳痰 (6例)、胸悶 (8例)、氣短 (9例)、胸痛 (5例)、Velcro啰音 (8例)、活動(dòng)后呼吸困難 (7例)。

2.2 肺功能檢查及動(dòng)脈血?dú)夥治?由于考慮到具體患者年齡、體質(zhì)量、身高等的差異，統(tǒng)計(jì)中所采用的數(shù)據(jù)是實(shí)際值與預(yù)計(jì)值的比值，以百分比的形式表示。肺功能檢查顯示，兩組患者VC、FVC、MMF和DLCO間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01，見(jiàn)表3)。RA－ILD患者主要表現(xiàn)為彌散功能下降 (17/21)、限制性通氣障礙 (13/21)、氣道功能受損 (9/21)、混合性肺功能障礙 (4/21)。動(dòng)脈血?dú)夥治鲲@示，兩組患者 pH和PaCO2間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，而PaO2間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01，見(jiàn)表3)。

表1 兩組患者一般情況比較Table1 Comparison of general characteristics between two groups

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 (±s)Table2 Comparison of laboratory characteristics between two groups

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 (±s)Table2 Comparison of laboratory characteristics between two groups

注:ESR=紅細(xì)胞沉降率，CRP=C－反應(yīng)蛋白，RF=類風(fēng)濕因子，ACPA=抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體，Ig=免疫球蛋白，DAS28=疾病活動(dòng)度評(píng)分

組別 例數(shù) ESR(mm/h)CRP(mg/L) RF(IU/L)ACPA(RU/ml)IgG(g/L) IgA(g/L) IgM(g/L) DAS28(分)RA－ILD組 21 70±16 50±21 360±223 158±101 19.8±8.2 4.32±1.6 1.69±0.7 5.8±1.0 RA組 93 41±15 31±17 177±215 109±90 15.7±6.5 3.78±1.1 1.87±0.8 5.2±0.9 t 值7.90 4.30 3.50 2.20 1.85 1.86 0.95 2.70 P值 0.000 0.000 0.000 0.029 0.066 0.066 0.343 0.008

表3 兩組患者肺功能及血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較 (±s)Table3 Comparison of pulmonary function and blood gas analysis Results between two groups

表3 兩組患者肺功能及血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較 (±s)Table3 Comparison of pulmonary function and blood gas analysis Results between two groups

注:VC=肺活量，F(xiàn)VC=用力肺活量，F(xiàn)EV1=第1秒呼氣容積，MMF=最大呼氣中段流量，DLCO=一氧化碳彌散量，PaO2=動(dòng)脈血氧分壓，PaCO2=動(dòng)脈血二氧化碳分壓

組別 例數(shù) VC(%) FVC(%) FEV1(%) MMF(%) DLCO(%) pH PaCO2(mm Hg)PaO2(mm Hg)RA－ILD 21 75±11 83±10 90±10 73±10 56±11 7.4 ±0.2 42±4 72±10 RA 93 95±18 95±18 92±8 90±17 86±18 7.3 ±0.3 41±4 86±8 t 值4.68 2.84 0.79 4.34 7.44 1.45 1.72 7.38 P值 0.000 0.005 0.433 0.000 0.000 0.149 0.089 0.000

2.3 肺部HRCT表現(xiàn) RA－ILD患者肺部損害HRCT表現(xiàn)主要有磨玻璃影 (6例)、小葉間隔增厚 (11例)、小葉內(nèi)間質(zhì)增厚 (5例)、葉間胸膜肥厚 (7例)、血管支氣管壁增厚 (7例)、肺實(shí)質(zhì)帶 (2例)、馬賽克征 (6例)、小結(jié)節(jié)影 (5例)、肺氣腫 (2例)、斑片狀陰影 (4例)、蜂窩樣改變 (3例)、肺動(dòng)脈高壓 (2例)、胸膜病變 (8例)，病變多分布于雙肺中、下野，晚期有廣泛肺纖維化。

2.4 血清細(xì)胞因子變化 3組血清IL－33及ST2水平間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)，兩兩間差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01，見(jiàn)表 4)。相關(guān)性分析顯示，IL－33水平與 RF、ACPA滴度呈正相關(guān) (r值分別為0.817、0.550，P＜0.01，見(jiàn)圖1、2);與 DLCO水平呈負(fù)相關(guān) (r=－0.801，P＜0.01，見(jiàn)圖3)，與ESR、CRP、DAS28等活動(dòng)性指標(biāo)無(wú)相關(guān)性。

表4 3組血清IL－33及ST2水平比較 (±s，ng/L)Table4 Comparison of serum levels of IL－33 and ST2 in three groups

表4 3組血清IL－33及ST2水平比較 (±s，ng/L)Table4 Comparison of serum levels of IL－33 and ST2 in three groups

注:IL－33=白介素33;ST2=人基質(zhì)裂解素2

組別 例數(shù)IL－33 ST2 RA－ILD組21 751±46 3 336±203 RA組 93 427±41 1 570±151對(duì)照組 30 193±40 749±161 F 值16.31 14.97 P值0.000 0.000

圖1 血清IL－33與RF相關(guān)性分析Figure1 Correlations between serum IL－33 levels and RF

圖2 血清IL－33與ACPA相關(guān)性分析Figure2 Correlations between serums IL－33 levels and ACPA

圖3 血清IL－33與DLCO相關(guān)性分析Figure3 Correlations between serum IL－33 levels and DLCO

3 討論

本研究顯示RA－ILD易發(fā)生于年齡偏大、病程較長(zhǎng)、關(guān)節(jié)功能評(píng)價(jià)及手X線分期較差的RA患者;RA－ILD組DAS28評(píng)分及ACPA較RA組升高，表明RA患者發(fā)生ILD很大程度上與RA疾病活動(dòng)度相關(guān)，疾病活動(dòng)度越高者越易出現(xiàn)ILD。另外RA－ILD患者可出現(xiàn)明顯的低氧血癥及肺功能損害，本研究患者中有彌散功能者下降者占80%以上，主要由肺間質(zhì)纖維組織增生彌散距離增加所致。限制性通氣功能障礙者占60%以上，由肺順應(yīng)性降低、肺活量和肺總量減少引起。有些患者無(wú)呼吸道癥狀而肺功能已經(jīng)表現(xiàn)異常，提示RA－ILD患者肺功能異常早于臨床癥狀出現(xiàn)，有助于早期ILD的發(fā)現(xiàn)。而本研究所做的ELISA法測(cè)定IL－33水平發(fā)現(xiàn)，RA、RA－ILD組均高于對(duì)照組，且RA－ILD組高于RA組。提示IL－33可能對(duì)RA的發(fā)病機(jī)制有重要作用，且可能與RA－ILD發(fā)病相關(guān);本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)IL－33水平與 RF、ACPA水平及肺功能指標(biāo)具有相關(guān)性，由于RF和ACPA是RA的診斷和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)，這提示IL－33水平增高可能是RA預(yù)后不良的標(biāo)志，所以臨床工作的醫(yī)務(wù)工作者注重對(duì)患者的一般狀況、疾病活動(dòng)度及實(shí)驗(yàn)室檢查的綜合性分析評(píng)估，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)早期預(yù)防RA－ILD意義重大。

RA－ILD發(fā)生率較高，且早期無(wú)明顯臨床癥狀及體征及易漏診，晚期預(yù)后極差［9］，逐漸成為近年來(lái)RA患者死亡的重要原因，因此尋找特異靈敏的診斷指標(biāo)早期發(fā)現(xiàn)及治療RA－ILD越來(lái)越受到人們的關(guān)注。RA基本病理改變?yōu)榛ぱ?，但其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，研究表明，炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子－α(TNF－α)、白介素1(IL－1)、白介素15(IL－15)、白介素18(IL－18)、白介素6(IL－6)、白介素12(IL－12)和白介素17(IL－17)等在RA滑膜病變中起核心作用，被認(rèn)為是介導(dǎo)RA發(fā)生發(fā)展、造成滑膜損害和組織破壞的主要因素［10］。ILD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，根據(jù)免疫效應(yīng)細(xì)胞的比例不同，可將ILD的肺間質(zhì)和肺泡炎分為中性細(xì)胞型肺泡炎和淋巴細(xì)胞型肺泡炎［11］，肺泡巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞可釋放TNF－α、血小板衍生生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子，均對(duì)肺纖維化的形成產(chǎn)生作用，最后導(dǎo)致廣泛肺纖維化，研究證明炎性細(xì)胞、免疫細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞及其分泌的間質(zhì)和細(xì)胞因子，在引起肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病上起重要作用。RA所致的間質(zhì)相關(guān)性肺疾病發(fā)病機(jī)制亦成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，其中以細(xì)胞因子的研究為著，如 IL－1、白介素 8(IL－8)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β1(TGF－βl)、TNF－α、胰島素樣生長(zhǎng)因子－α (IGF－α)［12］，而細(xì)胞因子IL－33是Schmitz等［13］在2005年發(fā)現(xiàn)的IL－1家族中的細(xì)胞因子，隨后又發(fā)現(xiàn)其特異性受體為ST2。有研究發(fā)現(xiàn)，IL－33能使肥大細(xì)胞表達(dá)IL－1、IL－6、IL－13 等炎性因子［14－15］，在 RA 的發(fā)病過(guò)程中，滑膜肥大細(xì)胞能夠被抗關(guān)節(jié)自身抗體免疫復(fù)合物所激活，誘發(fā)超敏反應(yīng)，分泌出TNF－α、IL－1等一系列效應(yīng)因子，介導(dǎo)炎癥、滲出、趨化以及組織損傷過(guò)程，從而起到重要的調(diào)控作用。人們并不清楚體內(nèi)IL－33的表達(dá)，目前研究證實(shí)IL－33表達(dá)同時(shí)存在于巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞［15－16］、樹(shù)突狀細(xì)胞、皮膚角質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞等中［17］。也有研究證明IL－33在小鼠的胃、肺臟、脊髓、腦、皮膚有高表達(dá)，而在淋巴組織、脾臟、胰腺、腎臟和心臟中也有低表達(dá)，IL－33和其受體ST2發(fā)揮作用的方式應(yīng)該是調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，影響炎性反應(yīng)。哮喘患者的血清IL－33表達(dá)升高，IL－33與ILD的發(fā)病機(jī)制相關(guān)性罕見(jiàn)報(bào)道;對(duì)于膜型ST2表達(dá)的細(xì)胞類型的研究?jī)H限于變態(tài)反應(yīng)和自身免疫相關(guān)的免疫細(xì)胞和炎性細(xì)胞，在肺臟等器官中的作用罕見(jiàn)研究。本研究適用于RA尤其早期合并ILD便于早期發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)，預(yù)后良好。而本研究的局限性為病例數(shù)少可能存在有偏倚及誤差，且血清細(xì)胞因子檢查費(fèi)用高，短期內(nèi)得不到普及。但目前提倡對(duì)RA－ILD的早期診斷和早期強(qiáng)化治療，深入了解IL－33在RA和RA－ILD的作用機(jī)制對(duì)RA、RA－ILD的早期發(fā)現(xiàn)及早期預(yù)防可能有重要的意義;為尋找并干預(yù)調(diào)控靶點(diǎn)研究帶來(lái)新的突破，為RA－ILD細(xì)胞因子靶向治療變成現(xiàn)實(shí)奠定了基礎(chǔ)。

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