張 煒，張 征，徐爾理

隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腎上腺腫瘤的檢出率逐漸提高，其中大多數(shù)來源于腎上腺皮質(zhì)，尤以良性腺瘤多見。腎上腺皮質(zhì)腺瘤又分為功能性及非功能性，近年來有學(xué)者報道某些腎上腺皮質(zhì)激素高分泌性疾病患者 (如原發(fā)性醛固酮增多癥、庫欣綜合征)中高血糖的患病率升高［1－3］。本研究將腎上腺醛固酮瘤 (aldosterone－producing adenoma，APA)、皮質(zhì)醇瘤(cortisol－secreting adenoma，CSA)及無功能瘤 (nonfunctional adrenal adenoma，NAA)患者作為研究對象，與原發(fā)性高血壓病患者及健康人群進(jìn)行比較，了解腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者糖代謝異常情況，探討其與激素分泌的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2000—2011年在上海四一一醫(yī)院診治的APA患者65例作為APA組，CSA患者43例作為CSA組，NAA患者24例作為NAA組，另設(shè)同期在我院診治的原發(fā)性高血壓病 (essential hypertension，EH)患者53例作為EH組及行健康體檢的人群40例作為對照組。各組的平均年齡分別為 (48±12)、(44±9)、(47±8)、(48±9)、(44±6)歲，體質(zhì)指數(shù) (body mass index，BMI)分別為 (24.0±2.0)、(24.8±2.8)、 (24.4±2.4)、 (24.1±2.5)、 (24.0±2.5)kg/m2，男女比例分別為 1.10∶1(34∶31)、0.48∶1(14∶29)、0.71∶1(10∶14)、1.12∶1(28∶25)及1.11∶1(21∶19);各組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (F值分別為1.778、0.965，χ2值為5.468，P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 所有入組腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者均經(jīng)CT和 (或)MRI證實(shí)腎上腺存在占位性病變。APA患者的入選標(biāo)準(zhǔn)包括高血、尿醛固酮及血漿腎素活性受抑等;CSA患者存在血、尿皮質(zhì)醇升高，血促腎上腺皮質(zhì)激素 (adrenocorticotropic hormone，ACTH)受抑，并通過地塞米松抑制試驗(yàn)證實(shí);NAA患者通過血和尿醛固酮、皮質(zhì)醇、兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物檢查排除功能性病變。高血糖、糖尿病及糖調(diào)節(jié)受損的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)［4］，空腹血糖 (fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)＞6.1 mmol/L和 (或)糖負(fù)荷后2 h血糖 (2 hours postprandial plasma glucose，2 hPPG) ＞7.8 mmol/L者診斷為高血糖;FPG 6.1～7.0 mmol/L和 (或)2 hPPG 7.8～11.1 mmol/L者診斷為糖調(diào)節(jié)受損;FPG＞7.0 mmol/L和(或)2 hPPG＞11.1 mmol/L者診斷為糖尿病?；加袊?yán)重基礎(chǔ)疾病者，如惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、高血壓危象等或不能按時隨訪、配合完成臨床及生化檢查者被剔除。

1.3 研究方法 所有APA、CSA及NAA患者均行手術(shù)治療(腹腔鏡或腹部開放手術(shù))，最終診斷得到手術(shù)病理證實(shí)。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果統(tǒng)計腎上腺腫瘤位置及直徑。實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目包括:血電解質(zhì)，8∶00血醛固酮，24 h尿醛固酮，8∶00臥位基礎(chǔ)及肌注速尿0.7 mg/kg(通常40 mg)并站立2 h后激發(fā)血漿腎素活性值 (plasma rennin activity，PRA)［5］，8∶00 及24∶00血皮質(zhì)醇，24 h尿游離皮質(zhì)醇，8∶00血ACTH?？诜咸烟悄土吭囼?yàn) (oral glucose tolerance test，OGTT):入選者8∶00－9∶00口服75 g葡萄糖粉，在服前及服后30、60、120、180 min抽血測血糖及胰島素。根據(jù)OGTT中FPG及空腹胰島素 (fasting insulin，F(xiàn)IN)結(jié)果計算胰島素敏感指數(shù) (insulin sensitivity index，ISI)及胰島素抵抗指數(shù) (insulin resistance homeostasis，HOMA－IR)，ISI=ln〔1/(FPG × FIN)〕，HOMA－IR=(FPG×FIN)/22.5。并根據(jù)OGTT結(jié)果計算葡萄糖及胰島素曲線下面積 (area under the curve of glucose and insulin，AUCG/AUCI)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 對患者的病例資料進(jìn)行分類及數(shù)據(jù)處理，采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(±s)表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn);治療前后同組數(shù)據(jù)比較采用前后對照t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù) (下四分位數(shù)，上四分位數(shù))表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤情況 APA組腎上腺腫瘤位于左側(cè)者占61.5%(40/65)，右側(cè)者占38.5%(25/65);CSA組左右側(cè)腎上腺腫瘤者分別占51.2%(22/43)及48.8%(21/43);NAA組腫瘤位于左側(cè)者占54.2%(13/24)，右側(cè)者占37.5%(9/24)，雙側(cè)者占8.3%(2/24)。三組CT下腫瘤直徑分為 (1.7±0.4)、(2.3±0.7)及 (2.4±0.8)cm(雙側(cè)腫瘤者計較大側(cè))，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (F=18.331，P＜0.05);APA組與其余兩組比較差異亦均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。

2.2 血壓、血鉀、血糖情況比較 5組在收縮壓、舒張壓、血鉀水平及高血糖患病率上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

2.3 糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較 5組在FIN、AUCG、AUCI、ISI、HOMA－IR上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，而在FPG、2 hPPG上差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表2)。

2.4 激素水平比較 5組在血/尿醛固酮、基礎(chǔ)/激發(fā)PRA、8∶00/24∶00血皮質(zhì)醇及尿皮質(zhì)醇、8∶00血 ACTH上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表3)。

表1 5組血壓、血鉀、血糖情況比較Table1 Comparison of blood pressure，plasma potassium and glucose levels in five groups

表2 5組糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較 (±s)Table2 Comparison of glucose metabolism indexes in five groups

表2 5組糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較 (±s)Table2 Comparison of glucose metabolism indexes in five groups

注:*為與APA組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);△為與CSA組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);FPG=空腹血糖，2 h PPG=糖負(fù)荷后2 h血糖，F(xiàn)IN=空腹血胰島素，AUCG=葡萄糖曲線下面積，AUCI=胰島素曲線下面積，ISI=胰島素敏感指數(shù)，HOMA－IR=胰島素抵抗指數(shù)

組別 例數(shù) FPG(mmol/L)2 hPPG(mmol/L)FIN(mIU/L)AUCG AUCI ISI HOMA－IR APA組 65 5.5±0.9 8.1±2.5 9±8 1 443±322 9 296±6 573－3.6±0.8 2.2±1.8 CSA組 43 5.4±1.3 8.9±3.1 10±4 1 557±425 10 956±7 151－3.8±0.5 2.3±1.1 NAA組 24 5.1±0.8 7.3±2.1 6±2＊△ 1 233±211＊△ 5 852±3 482＊△－3.4±0.5△ 1.4±0.6△EH組 53 5.2±0.8 7.9±2.5 8±4 1 312±290＊△ 6 665±4 105＊△－3.6±0.5△ 1.8±0.9△對照組 40 5.2±0.8 7.4±2.3 6±3＊△ 1 255±285＊△ 5 625±3 902＊△－3.4±0.5△ 1.5±0.9＊△F 值1.587 2.375 3.273 7.242 7.559 3.595 3.683 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表3 5組激素水平比較Table3 Comparison of hormonal measurements in five groups

2.5 糖代謝與激素水平相關(guān)性比較 剔除性別、年齡及BMI的影響，Pearson相關(guān)性分析顯示，APA患者2 hPPG及AUCG與8∶00血醛固酮呈正相關(guān) (r值分別為0.250、0.289，P＜0.05)，與血鉀呈負(fù)相關(guān) (r值分別為－0.301、－0.304，P＜0.05)。CSA患者2h PPG與8∶00血皮質(zhì)醇呈正相關(guān) (r=0.303，P＜0.05);FPG、2 h PPG及AUCG與尿游離皮質(zhì)醇呈正相關(guān) (r值分別為0.403、0.312、0.379，P＜0.05)。

為進(jìn)一步驗(yàn)證高血糖與高腎上腺皮質(zhì)激素分泌的相關(guān)性，根據(jù)OGTT結(jié)果將APA患者分為伴有及不伴有高血糖組進(jìn)行比較，兩組在年齡 〔(50±12)比 (46±12)歲〕、BMI〔(24.4±2.3)比 (23.7±1.6)kg/m2〕上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為1.515、2.003，P＞0.05);但在 FPG、2 hPPG、AUCG及AUCI上差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表4);在血醛固酮及舒張壓上差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表5)。根據(jù)OGTT結(jié)果將CSA患者分為伴有及不伴有高血糖組進(jìn)行比較，兩組在年齡 〔(47±8)比 (41±9)歲〕、BMI〔(25.3±2.9)比 (24.4±2.8)kg/m2〕上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為3.961、1.201，P＞0.05);但在FPG、2 h PPG及AUCG上差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表6);在8∶00血皮質(zhì)醇、8∶00血ACTH上差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表7)。

表4 伴或不伴有高血糖的APA患者糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較 (±s)Table4 Comparison of glucose metabolism measurements in APA patients with or without hyperglycemia

表4 伴或不伴有高血糖的APA患者糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較 (±s)Table4 Comparison of glucose metabolism measurements in APA patients with or without hyperglycemia

組別 例數(shù) FPG(mmol/L)2 hPPG(mmol/L)FIN(mIU/L)AUCG AUCI ISI HOMA－IR伴高血糖組 29 5.9±0.9 10.3±2.0 9±7 1 687±281 12 112±8 031－3.8±0.7 2.4±1.6不伴高血糖組 36 5.1±0.6 6.3±1.1 8±9 1 247±192 7 027±3 941－3.4±0.9 1.9±2.0 t 值20.730 108.380 0.206 56.214 11.134 3.522 1.189 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

表5 伴有或不伴高血糖的APA患者臨床及生化相關(guān)指標(biāo)比較Table5 Comparison of clinical and laboratory measurements in APA patients with or without hyperglycemia

表6 伴有或不伴高血糖的CSA患者糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較 (±s)Table6 Comparison of glucose metabolism measurements in CSA patients with or without hyperglycemia

表6 伴有或不伴高血糖的CSA患者糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較 (±s)Table6 Comparison of glucose metabolism measurements in CSA patients with or without hyperglycemia

組別 例數(shù) FPG(mmol/L)2 hPPG(mmol/L)FIN(mIU/L)AUCG AUCI ISI HOMA－IR伴高血糖組 21 6.1±1.6 10.9±3.5 9±4 1 823±473 11 025±6 903－3.9±0.5 2.4±1.2不伴高血糖組 22 4.8±0.5 7.0±0.6 10±4 1 303± 98 10 891±7 542－3.8±0.5 2.1±0.9 t 值13.352 25.954 0.423 25.522 0.004 0.969 1.264 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表7 伴有或不伴高血糖的CSA患者臨床及生化相關(guān)指標(biāo)比較 (±s)Table7 Comparison of clinical and laboratory measurements in CSA patients with or without hyperglycemia

表7 伴有或不伴高血糖的CSA患者臨床及生化相關(guān)指標(biāo)比較 (±s)Table7 Comparison of clinical and laboratory measurements in CSA patients with or without hyperglycemia

組別 例數(shù) 收縮壓(mm Hg)舒張壓(mm Hg)血鉀(mmol/L)8∶00 血皮質(zhì)醇(nmol/L)24∶00 血皮質(zhì)醇(nmol/L)尿皮質(zhì)醇(μg/24 h)8∶00 血 ACTH(pmol/L)伴高血糖組 21 152±17 87±14 4.2±0.5 846±266 587±240 262±243 4.9±2.3不伴高血糖組 22 144±20 84±18 4.1±0.6 653±307 479±291 180±171 7.4±4.7 t 值2.025 0.328 0.344 4.827 1.735 1.658 5.011 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

APA患者醛固酮分泌增多，直接作用于胰島素受體，從而使胰島素的敏感性降低;醛固酮可使絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)及蛋白激酶B(Akt2)失活，從而阻斷胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;醛固酮通過下調(diào)其自身受體，抑制人類前單核細(xì)胞胰島素受體mRNA的表達(dá)及胰島素結(jié)合作用;另外，醛固酮有排鉀作用，導(dǎo)致細(xì)胞外鉀濃度降低，而細(xì)胞外鉀可刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素，因此APA患者對胰島B細(xì)胞的刺激作用減弱，從而使患者血糖升高，導(dǎo)致糖耐量減退，甚至糖尿?。?－7］。CSA患者糖皮質(zhì)激素分泌增加，從而促進(jìn)糖原分解并抑制肝糖原合成，刺激糖異生;糖皮質(zhì)激素可通過受體后作用降低胰島素受體的親和力，導(dǎo)致高胰島素血癥及胰島素抵抗;糖皮質(zhì)激素通過抑制胰島素出胞過程中鈣離子內(nèi)流及胰島素原mRNA的表達(dá)，從而抑制胰島B細(xì)胞分泌胰島素，導(dǎo)致血糖升高［8］。

本組APA患者血、尿醛固酮高于其余各組，血鉀、基礎(chǔ)及激發(fā)PRA則低;CSA患者血、尿皮質(zhì)醇高于其余各組，血ACTH則低。APA及CSA患者高血糖的患病率明顯高于NAA、EH及對照組，糖代謝相關(guān)測值比較，APA及CSA患者2h PPG、FIN、AUCG、AUCI及HOMA－IR等指標(biāo)呈不同程度地升高。提示在功能性腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者中，高血糖的患病率升高。

相關(guān)性分析結(jié)果APA患者8∶00血醛固酮與2h PPG及AUCG呈正相關(guān)，血鉀與2h PPG及AUCG負(fù)相關(guān);CSA患者8∶00血皮質(zhì)醇與2h PPG呈正相關(guān)，尿游離皮質(zhì)醇與FPG、2h PPG及AUCG呈正相關(guān)。提示功能性腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者中血糖升高與腎上腺皮質(zhì)激素的分泌增多相關(guān)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證論證高血糖與高腎上腺皮質(zhì)激素分泌的相關(guān)性，根據(jù)OGTT結(jié)果將APA及CSA患者分為伴有及不伴有高血糖組進(jìn)行比較，在糖代謝相關(guān)指標(biāo)比較有差異的同時，伴有高血糖的APA患者血醛固酮高于不伴有高血糖的患者;伴有高血糖的CSA患者8∶00血皮質(zhì)醇高于不伴有高血糖的患者，血ACTH則低。

綜上所述，功能性腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者高血糖的患病率升高，從而對患者造成一定的危害，而且其原因與腎上腺皮質(zhì)激素的高分泌有關(guān)，因此對于腎上腺皮質(zhì)腫瘤應(yīng)行仔細(xì)的內(nèi)分泌檢查以明確其功能，一經(jīng)確診為功能性病變者，應(yīng)積極治療。進(jìn)一步的工作可對上述患者進(jìn)行隨訪，以觀察其手術(shù)摘除腫瘤，激素高分泌狀態(tài)消除后，患者高血糖的情況是否得以改善。

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