徐宏 周奕菁

●藥物與臨床

硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松、纈沙坦治療IgA腎病的臨床觀察

徐宏 周奕菁

IgA腎病是一組以IgA或以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積為特征，臨床和病理表現(xiàn)多樣化且不伴有系統(tǒng)性損害的一種原發(fā)性腎小球疾病。約30%的lgA腎病患者會(huì)在20年內(nèi)發(fā)展為腎衰竭[1]。近幾年的臨床研究表明，合理使用糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物及血管緊張素阻斷劑等可一定程度降低蛋白尿，保護(hù)和穩(wěn)定腎功能[2]。硫唑嘌呤是通過(guò)嘌呤拮抗作用抑制免疫活性細(xì)胞DNA的合成，抑制淋巴細(xì)胞的增殖而產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)，臨床上常與其他免疫劑聯(lián)合用于器官移植的抗排異，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療各種自身免疫性疾病或白血病，但對(duì)于治療原發(fā)性IgA腎病缺乏大樣本的臨床研究。筆者通過(guò)對(duì)IgA腎病患者采用硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松、纈沙坦治療，并以單純潑尼松聯(lián)合纈沙坦治療作為對(duì)照，觀察硫唑嘌呤在IgA腎病中的治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取本院2007-01—2009-12住院并經(jīng)腎活檢檢查證實(shí)的IgA腎病患者70例，男44例，女26例，年齡22～52（35.8±12.3）歲。符合以下條件：（1）病理均為HassⅢ～Ⅳ型；（2）免疫熒光示腎組織內(nèi)有IgA或以IgA為主的免疫球蛋白沉積；（3）血肌酐（Scr）≤353.6μmol/L。除狼瘡腎炎、紫癜性腎炎、干燥綜合征等繼發(fā)性IgA腎病外，全部病例均未經(jīng)免疫抑制劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：頑固性水腫，已連續(xù)服用ACEI或ARB藥物3個(gè)月以上；已服用激素或其他免疫抑制劑；惡性高血壓，伴發(fā)嚴(yán)重心腦血管疾??；合并慢性肝病；不能耐受本方案治療者。采用抽簽法隨機(jī)分為兩組：治療組38例，采用硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松、纈沙坦治療，其中10例腎病綜合征，18例慢性腎炎，10例伴腎功能不全；對(duì)照組32例，采用潑尼松聯(lián)合纈沙坦治療，其中5例腎病綜合征，20例慢性腎炎，8例伴腎功能不全。兩組患者臨床資料的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前一般資料

1.2 方法 治療組給予口服硫唑嘌呤2mg/（kg·d），分兩次進(jìn)行，口服潑尼松[腎病綜合征：1mg/（kg·d），1次/d；慢性腎炎：0.5mg/（kg·d），1次/d]、纈沙坦（80mg/d，1次/ d）治療；對(duì)照組僅以口服潑尼松[腎病綜合征：1mg/（kg· d），1次/d；慢性腎炎：0.5mg/（kg·d），1次/d]、纈沙坦（80mg/d，1次/d）治療。病情獲得緩解或部分緩解時(shí)，激素逐步減量，以最小維持量控制病情。硫唑嘌呤療程最少6個(gè)月，待病情逐步緩解后減量，維持劑量不低于50mg/d。其中血壓水平較高者聯(lián)合使用鈣離子拮抗劑，控制血壓≤130/80mmHg。

1.3 觀察指標(biāo) 治療初期每2周復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、24h尿蛋白定量、肝、腎功能、血脂、血糖；治療6個(gè)月后每月復(fù)查上述指標(biāo)。

1.4 療效判定 完全緩解：24h尿蛋白定量＜0.3g，Scr降至正?；蜉^治療前下降≥20%；部分緩解：24h尿蛋白較治療前減少30%～50%，Scr較治療前無(wú)變化或上升＜20%；無(wú)效：24h尿蛋白較治療前減少＜30%[3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后各指標(biāo)的比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后各指標(biāo)的比較

由表2可見(jiàn)，對(duì)照組患者的尿蛋白量雖明顯下降，但腎功能沒(méi)有明顯的改善；而治療組患者不僅尿蛋白下降明顯，腎功能也有顯著改善，尿鏡檢紅細(xì)胞數(shù)明顯減少。

2.2 兩組患者在治療過(guò)程中Scr變化的比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療過(guò)程中Scr變化的比較（μmol/L）

由表3可見(jiàn)，隨著療程的延長(zhǎng)，治療組腎功能在48、72周較治療前有明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；72周時(shí)治療組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 兩組患者治療后療效比較 見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療后療效比較[例（%）]

由表4可見(jiàn)，治療組的有效緩解率（78.9%）明顯高于對(duì)照組（46.9%），兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)的比較 見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較[例（%）]

由表5可見(jiàn)，兩組患者胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率無(wú)差異，治療組骨髓抑制和感染的發(fā)生率高于對(duì)照組。發(fā)生骨髓抑制的6例患者在使用硫唑嘌呤的22～31d，白細(xì)胞（0.3～0.6）×109/L，血紅蛋白（75～80g/L），血小板（3～9）× 109/L，其中2例骨髓穿刺提示骨髓增生低下，經(jīng)停用硫唑嘌呤后11～15d血象完全恢復(fù)。

3 討論

IgA腎病曾被認(rèn)為是預(yù)后良好的疾病，但近年來(lái)研究表明，只有50%的IgA腎病呈持續(xù)性的良性過(guò)程，10%呈迅速進(jìn)展，約30%～40%患者呈緩慢進(jìn)行性病變。IgA腎病是我國(guó)慢性腎小球腎炎最常見(jiàn)的病理類型之一，約占39.5%[4]，也是終末期腎衰最常見(jiàn)的病因之一。我院統(tǒng)計(jì)的IgA腎病比例約占26%，略低于流行病學(xué)，考慮與行腎活檢檢查人數(shù)少有關(guān)。現(xiàn)已證明，多種機(jī)制參與了IgA腎病的發(fā)病，T淋巴細(xì)胞活化在其中起著重要的作用，而細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子引起的繼發(fā)炎癥反應(yīng)，則可能主要參與了系膜增生和硬化的過(guò)程。

近年來(lái)研究認(rèn)為，24h尿蛋白＞1.0g是IgA腎病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]，因此，積極降低尿蛋白，延緩腎功能進(jìn)展為目前治療該病的重點(diǎn)。Pozzi等[6]的臨床隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)了激素對(duì)中等量的蛋白尿、腎功能正常的患者有降低蛋白尿、長(zhǎng)期保護(hù)腎功能的作用。但是在臨床治療中，許多單用激素治療的IgA腎病患者往往難以達(dá)到理想的療效。筆者聯(lián)合使用硫唑嘌呤、潑尼松及纈沙坦治療HassⅢ～Ⅳ型的IgA腎病患者，在保護(hù)腎功能及降低尿蛋白方面，能取得更好的治療效果。本研究發(fā)現(xiàn)，治療初期蛋白尿下降、腎功能改善效果并不凸顯，但隨著療程的延長(zhǎng)（＞24周），腎功能的改善日益明顯，治療后72周的腎功能較治療前明顯好轉(zhuǎn)，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在整個(gè)治療過(guò)程中，兩組患者的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、肝功能損害和感染。由于硫唑嘌呤對(duì)增殖快速的細(xì)胞有較強(qiáng)的抑制及殺傷作用，導(dǎo)致骨髓增生活躍及敏感性增高，最終發(fā)生骨髓抑制。Mcleod等[7]研究認(rèn)為，硫唑嘌呤的骨髓抑制與紅細(xì)胞巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶的活性降低有關(guān)。本組發(fā)生骨髓抑制的6例患者均在使用硫唑嘌呤的22～31d，白細(xì)胞（0.3～0.6）×109/L，血紅蛋白（75～80g/L），血小板（3～9）× 109/L，其中2例骨髓穿刺提示骨髓增生低下，經(jīng)停用硫唑嘌呤后11～15d，血象完全恢復(fù)，說(shuō)明硫唑嘌呤引起的骨髓抑制是可逆的，只要及時(shí)停藥，并針對(duì)病情需要，必要時(shí)給予皮下注射G-CSF、輸注血小板等治療，均能緩解病情。在肝功能損害方面，治療組和對(duì)照組雖有差別，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。硫唑嘌呤導(dǎo)致肝功能損害的機(jī)制一般認(rèn)為是因其代謝產(chǎn)物6-巰基嘌呤在肝內(nèi)蓄積，干擾特殊代謝過(guò)程，引起組織脂肪變性而壞死[8]。硫唑嘌呤造成的肝損害呈劑量依賴性，治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)損害經(jīng)減量或停用并且護(hù)肝治療后肝功能可在短期內(nèi)恢復(fù)。

Pozzi等[5]認(rèn)為，對(duì)于輕度腎功能損害的IgA腎病患者，激素的使用能夠延緩患者進(jìn)展為慢性腎功能衰竭的時(shí)間，而對(duì)于伴腎功能急性損害的患者，須用環(huán)磷酰胺沖擊治療后，再予硫唑嘌呤維持治療。因此，筆者認(rèn)為，在HassⅢ～Ⅳ型的IgA腎病患者，特別是伴有輕度腎功能損害者，盡早聯(lián)合使用硫唑嘌呤等免疫抑制劑，對(duì)于降低患者蛋白尿水平、長(zhǎng)期保護(hù)腎功能，效果顯著且性價(jià)比高，適合廣大基層醫(yī)院使用。本次治療組的患者將延長(zhǎng)治療1～3年，繼續(xù)觀察其臨床癥狀和體征及相關(guān)數(shù)據(jù)的變化。

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2012-08-17）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

314000 嘉興市第一醫(yī)院腎內(nèi)科

徐宏，E-mail：xh666000@163.com