陳功

●指南解讀

結直腸癌肝肺轉移的個體化臨床決策
——2012《ESMO結直腸癌診療共識指南》解讀

陳功

2012年11月，歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）頒布了《ESMO結直腸癌診療共識指南》（ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer，下稱共識），發(fā)表于《腫瘤內(nèi)科學年鑒》（Ann Oncol 2012，23：2079）。這篇共識源于在瑞士盧加諾舉行的ESMO結直腸癌（CRC）共識會議討論，會議匯集了37名領域?qū)＜?，覆蓋全球大多數(shù)國家和地區(qū)?；跁闲纬傻某醪焦沧R，經(jīng)會后進一步完善和所有參與者審閱，最終成文發(fā)表。本文將就《共識》中結直腸癌肝（肺）轉移患者的治療決策部分，著重解讀。

1 晚期結直腸癌的療效預測因子

晚期結直腸癌的治療中，準確的療效預測指標對有效的治療方案選擇、降低毒性和提升成本效益均意義重大。但是，迄今為止，僅有KRAS基因的療效預測價值被證實，KRAS突變排除了對EGFR單抗治療的有效性。石蠟包埋的原發(fā)或轉移的腫瘤組織均可用于KRAS分析（免疫組化或測序）。而這一預測指標也貫穿了ESMO共識對晚期CRC治療推薦的始終。

而貝伐珠單抗尚無預測標志物。

2 晚期CRC患者的分組治療策略

根據(jù)腫瘤（位置、生長速度、相關癥狀、化療敏感性等）、患者（年齡、伴發(fā)病、治療耐受性等）、治療的可獲得性等因素，共識將晚期轉移患者劃分為4組（圖1）。針對不同分組患者的不同治療目標，制定治療方案，是晚期CRC治療的關鍵。

圖1 決定不同治療目標分組的因素

3 分組患者的一線治療選擇

基于不同分組患者獨特的治療目的，共識給出了相應的一線治療選擇供臨床參考（表1）。

但是，參與共識制定的專家也強調(diào)，最佳治療決策的選擇，應該基于對患者病情客觀詳實的評估，并通過多學科醫(yī)療團隊（MDT）的討論，在充分考慮患者意愿的基礎上最終決定。

在臨床實踐中，可以根據(jù)患者的具體情況和醫(yī)生的經(jīng)驗水平進行合理的調(diào)整。

第0組患者

肝臟和（或）肺部轉移灶是否屬于初始可切除范疇的，需要MDT團隊根據(jù)以下因素決定：手術的可操作性、患者對治療的耐受情況、腫瘤原發(fā)灶及其他潛在轉移灶情況、腫瘤的生物學特征等。

對于符合EORTC 40983研究入組標準的初始可切除的患者，標準治療是接受FOLFOX方案的圍手術期化療。但同時應通過密切影像學隨診，以避免術前化療中的腫瘤消失。尤其單發(fā)、直徑＜2cm的腫瘤，為避免上述情況發(fā)生而貽誤手術，可采用先手術后輔助化療。

表1 不同分組患者的一線治療選擇（腫瘤KRAS野生型部分）

但目前對于術后輔助化療及其藥物選擇仍缺乏有力證據(jù)。共識指出，對于未接受圍手術期化療的肝轉移灶R0切除患者，術后可進行6個月的輔助化療。

第1組患者

即轉移灶潛在可切除的患者，其治療目的是通過化療和靶向藥物的轉化治療，將初始不可切除的肝臟（或肺）轉移灶轉化成為可切除病灶，并通過手術達到根治腫瘤的目的。這顯然是唯一使患者有望長期生存和治愈的方法。

雖然化療后的完全緩解（CR）對肝轉移灶的預后是非常重要的，但應該在轉移灶消失前進行切除，避免CR發(fā)生。

因而，一線治療應該選擇活性最強的、最能有效達到腫瘤縮小目的的化療和靶向治療方案?；诖?，ESMO共識指南推薦分析了以下幾種選擇：

兩藥化療 盡管5-FU/LV聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑方案可以使高達40%初始不可切除的患者獲得肝轉移灶切除的機會，但是2年內(nèi)的腫瘤復發(fā)率高達75%～80%。

三藥化療（靶向治療）隨機或單臂研究顯示，靶向藥物與雙藥或三藥化療聯(lián)合對結直腸癌肝轉移患者的轉化治療更為有效。例如，雙藥化療聯(lián)合西妥昔單抗治療肝轉移的客觀有效率（ORR）可達75%～80%，這一結果又轉化成較高的切除率。然而，F(xiàn)U/奧沙利鉑聯(lián)合貝伐珠單抗與單純基礎化療相比，反應率并未提高，切除率的增加亦無顯著意義。

因此，盡管未有頭對頭的試驗來比較兩類靶向藥物的療效，但現(xiàn)有證據(jù)表明，作為第1組患者的轉化治療一線方案選擇，在腫瘤KRAS野生型患者中，使用基于西妥昔單抗的靶向聯(lián)合雙藥化療的方案，在誘導腫瘤明顯縮小繼而手術切除方面具有明顯優(yōu)勢。而對于腫瘤KRAS突變型以及無法使用抗EGFR單抗的患者，鑒于三藥聯(lián)合化療FOLFOXIRI方案在研究中顯示較好的療效，亦可作為有效選擇。

第2組患者

對于第2組患者，腫瘤已經(jīng)無法切除，而腫瘤相關癥狀嚴重或存在病情急劇加重的風險。此時使腫瘤快速消退以緩解臨床癥狀、控制腫瘤進展就成為了治療的首要目標。基于這種需求，共識仍推薦一線使用那些治療活性強，能保證起效快且反應明顯的三藥或雙藥化療（和靶向治療）方案。

臨床具體方案的選擇，仍需要根據(jù)個體情況（腫瘤癥狀、腫瘤生物學特性和患者狀況）并考慮藥物毒副作用來決定，詳見表1。

第3組患者

對于第3組患者，一線治療選擇單藥還是聯(lián)合化療是一個備受關注的重要議題。已經(jīng)有多個大規(guī)模的臨床研究（包括CAIRO、FOCUS、FOCUS2、LIFE等）對比了不同的單藥、聯(lián)合用藥的序貫治療模式，盡管當一線使用聯(lián)合治療時ORR和PFS可能會有不同程度改善，但OS均相似。

一些參與共識撰寫的專家建議使用西妥昔單抗聯(lián)合雙藥化療作為第3組患者的一線治療方案，因為CRYSTAL研究顯示包括第3組患者在內(nèi)的所有患者都有生存獲益，PRIME研究也支持這一結果。因而可選擇合適患者接受西妥昔單抗的治療。

“觀察等待”（watchful waiting）在以下情況可以使用：低腫瘤負荷但腫瘤無法切除、無癥狀惰性進展腫瘤，但同時，患者必須充分了解并同意使用這一措施且可以密切隨診。

總之，參與共識撰寫的專家認為，對于潛在可切除（第1組）和癥狀明顯（第2組）患者，縮小腫瘤為其首選目標。應該首選三藥治療，雙藥化療聯(lián)合靶向藥物或者三藥化療方案均為合理的選擇，如果無法進行三藥治療，至少要進行雙藥化療。目前尚無關于FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗的隨機Ⅲ期研究數(shù)據(jù)，貝伐珠單抗在該療法中對Rn、PFS和OS的影響還不清楚。貝伐珠單抗與XELOX或FOLFOX聯(lián)合未顯著提高RR和OS，就PFS而言與XELOX聯(lián)用更有效。以貝伐珠單抗為基礎的三藥療法并不適用需要腫瘤縮小的患者（I，C）。特別在第1組中，對于腫瘤KRAS野生型患者，西妥昔單抗的聯(lián)合化療在反應率方面更優(yōu)于貝伐珠單抗聯(lián)合化療，而對于（第3組）患者，低毒的單藥或聯(lián)合靶向治療可以作為選擇。

（本文轉載自《中國醫(yī)學論壇報》2012年12月27日第38卷第50期總第1335期）

510060 廣州，中山大學附屬腫瘤醫(yī)院