陳 陣 李文強 劉 韜 劉亞鳳

心房顫動是內(nèi)科急診中最常見的心律失常，常與心力衰竭、高血壓、冠心病等器質(zhì)心臟病合并存在，具有很高的致殘率和致死率［1］。國際上對心房顫動的流行病學調(diào)查表明，人群心房顫動發(fā)病率約為0.5%，且有隨年齡上升的趨勢，60歲以上為5%，80歲以上接近10%［2，3］。目前中國心房顫動的發(fā)病率為 0．77%［4］，高于國際上的相關(guān)研究。

心房顫動可導(dǎo)致各種嚴重并發(fā)癥:諸如全身性血栓栓塞、血流動力學紊亂、心動過速導(dǎo)致的心肌病，尤以腦卒中為甚，嚴重影響患者生活質(zhì)量，隨著年齡升高關(guān)系愈加密切，在80歲以上人群可達到23．5%，我國部分地區(qū)心房顫動住院病例回顧性調(diào)查資料中，心房顫動患者腦卒中的患病率為17．5%［5］。因此，心房顫動在老年人群中是一個主要的健康問題。

近年來對治療心房顫動方法的研究已經(jīng)成為熱點。目前主要的方法可以分為節(jié)律控制法與心室率控制法。節(jié)律控制法認為通過心臟電復(fù)律或者藥物恢復(fù)竇房結(jié)的節(jié)律既可以解除心房顫動的癥狀又可以減少抗凝藥物的使用。心室率控制法認為通過藥物控制心室率，再加服足量的抗凝藥物也可提高生活質(zhì)量和減少并發(fā)癥。為評價心房顫動患者節(jié)律控制與心室率控制預(yù)后有無差異，對近幾年幾次大型隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價。

資料與方法

1．檢索策略:本系統(tǒng)評價檢索了英文公開發(fā)表的隨機對照試驗。以英文關(guān)鍵詞“atrial fibrillation”、“rhythm control、rate control”計算機檢索Cochrane圖書館(2000～2010)，Joanna Briggs(JBI)循證衛(wèi)生保健國際合作中心圖書館(2000～2010)，Pubmed(2000～2010)，Medline(2000～2010)，EMbase(2000～2010)。

文獻檢索包括4個步驟:①檢索Cochrane圖書館和JBI圖書館相關(guān)的系統(tǒng)評價/Meta分析;②在MEDLINE、Medline、EMbase等英文數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)的原始論文，并對所獲文獻文題、摘要、所用的關(guān)鍵詞以及主題詞進行分析，以進一步確定文獻檢索的關(guān)鍵詞;③運用所有相關(guān)的主題詞和關(guān)鍵詞進行數(shù)據(jù)庫檢索，如果摘要初步符合納入標準，則進一步查找并閱讀全文;④通過所獲文獻后附參考文獻進行進一步檢索。

2．文獻納入和排除標準:①研究設(shè)計:所有針對心房顫動患者節(jié)律控制與心室率控制預(yù)后的隨機對照試驗(RCTS);②納入對象類型:研究對象為心房顫動仍在發(fā)作且使用藥物作為一線治療的心房顫動患者;隨訪時間在1年以上RCTS;語種為英文。對納入對象隨機分為實驗組和對照組，實驗組為采用節(jié)律控制法的患者，對照組為采用心室率控制法的患者。排除標準:非隨機對照研究;未對兩種方法進行比較;研究對象＜200例;未報道臨床結(jié)果;心臟手術(shù)后導(dǎo)致心房顫動的RCTS;數(shù)據(jù)不完整或質(zhì)量低的文章;③干預(yù)措施:試驗組的干預(yù)措施包括電復(fù)律、使用胺碘酮等藥物復(fù)律。對照組的干預(yù)措施包括使用β受體阻滯劑、鈣離子阻滯劑控制心室率。兩組患者均使用抗凝劑。

3．結(jié)局指標:主要結(jié)局指標包括:①患者死亡(各種原因?qū)е碌?;②患者出院后再次住院;③發(fā)生缺血性腦卒中;④服用抗凝劑導(dǎo)致的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性出血。

4．文獻質(zhì)量評價:按照 Cochrane handbook for systematic reviews of intervention質(zhì)量評價標準對每篇RCTs的質(zhì)量進行獨立評價［6］:①隨機方法是否正確;②是否做到分配隱藏;③是否采用盲法;④對退出或失訪的報道，包括失訪人數(shù)和原因;⑤是否采用意向治療分析;⑥基線可比性。完全滿足上述標準，發(fā)生各種偏倚的可能最小，為A級;部分滿足上述質(zhì)量標準，發(fā)生偏倚的可能性為中度，為B級;完全不滿足上述質(zhì)量標準，發(fā)生偏倚的可能性為高度，為C級。

5．資料提取:閱讀全文后進行資料提取，內(nèi)容包括:樣本的人選標準和樣本量，抽樣和分組的方法和過程，研究對象的基本資料，研究的場所，干預(yù)的內(nèi)容、頻率、強度，隨訪的期限，病例流失率和流失原因，運動依從性，結(jié)局指標中連續(xù)性指標的均數(shù)和標準差，二分類指標的百分比等。如果原文中沒有報道標準差，則根據(jù)Cochrane handbook的方法將所提供的可信區(qū)間和t值轉(zhuǎn)換為標準差值［6］。

6．統(tǒng)計學方法:采用Review Manager 5．0軟件對資料進行薈萃分析。首先通過卡方檢驗確定研究問是否存在異質(zhì)性，若P＞0．1，I2＜50%可認為多個同類研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應(yīng)模型進行薈萃分析;如果p＜0．1，I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應(yīng)模型。如p＜0．1且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進行薈萃分析，采用描述性分析。對計數(shù)資料(死亡人數(shù)、住院人數(shù)、發(fā)生腦卒中人數(shù)、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性出血)計算RR值，并計算95%CI。

結(jié) 果

1．納入研究的一般情況:初檢出相關(guān)文獻66篇，全部為英文文獻。剔除重復(fù)發(fā)表和交叉的文獻及明顯不符合納入標準的文獻43篇，經(jīng)閱讀文題和摘要，再排除隊列設(shè)計、病例對照設(shè)計、描述性研究后，納入28篇臨床對照研究，通過查找全文、閱讀、質(zhì)量評價，排除其中的非隨機對照試驗、無對照組的臨床試驗、以及無法判定是否是真正RCTS的22篇文獻后，最終納入6篇RCTs。

2．方法學質(zhì)量評價:根據(jù) Cochrane Reviewer's handbook質(zhì)量評價標準對RCTs進行質(zhì)量評價并分級［6］。納入的6篇RCTs方法學質(zhì)量大多為中等，具體評價指標和結(jié)果見表1。由于本研究很難做到病人、干預(yù)者的盲法，故只包括評價者單盲。

3．研究的內(nèi)容和方法:納入的6篇RCTs中，對心房顫動患者節(jié)律控制與心室率控制預(yù)后進行了比較。預(yù)后項目比較包括四個方面:①患者死亡(各種原因?qū)е碌?;②患者出院后再次住院;③發(fā)生缺血性腦卒中;④服用抗凝劑導(dǎo)致的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性出血。全部6篇 RCTs［7～12］報道了患者死亡(各種原因?qū)е碌?人數(shù);4 篇 RCTs［7，9～11］報道了患者出院后再次住院的人數(shù);4 篇 RCTs［7，10～12］報道了發(fā)生缺血性腦卒中的人數(shù);4 篇 RCTS［7，8，10，11］報道了服用抗凝劑導(dǎo)致的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性出血的人數(shù)。

表1 納入研究的質(zhì)量評價

4心房顫動患者節(jié)律控制與心室率控制預(yù)后差異性評價:①節(jié)律控制組與室率控制組患者死亡人數(shù)(各種原因?qū)е碌?的比較:6篇RCTS對兩組患者死亡人數(shù)進行了報道。各研究間無異質(zhì)性，故使用固定效應(yīng)模型進行薈萃分析，結(jié)果顯示兩組患者死亡人數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.05，95%CI:0.95～1.16)，見圖1、圖2;②節(jié)律控制組與室率控制組患者發(fā)生缺血性腦卒中人數(shù)比較:4篇RCTS對兩組發(fā)生缺血性腦卒中人數(shù)進行了報道。各研究間無異質(zhì)性，故使用固定效應(yīng)模型進行薈萃分析，結(jié)果顯示兩組發(fā)生缺血性腦卒中人數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(RR=1．03，95%CI:0．79 ～1．34)，見圖3、圖 4;③節(jié)律控制組與室率控制組患者出院后再次住院人數(shù)的比較:4篇RCTS對兩組患者出院后再次住院人數(shù)進行了報道。各研究間有異質(zhì)性，故使用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示患者再次住院人數(shù)差異有統(tǒng)計學意義，心室率控制組優(yōu)于節(jié)律控制組(RR=2．45，95%CI:1．18 ～5．11)，見圖 5;④節(jié)律控制組與室率控制組患者非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性出血人數(shù)比較:4篇RCTS對兩組發(fā)生非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性出血人數(shù)進行了報道。各研究間無異質(zhì)性，故使用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組發(fā)生非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性出血人數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.93，95%CI:0.73～1.18)，見圖6。

圖1 死亡人數(shù)

圖2 死亡人數(shù)(漏斗圖)

5．研究中發(fā)生不良反應(yīng)的報道:4 篇 RCTS［7，8，9，11］還報道了在研究過程中應(yīng)使用各種抗心律失常藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)。在AFFRIM中，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、心動過緩、QT間期延長等藥物導(dǎo)致的心律失常多見于節(jié)律控制組(與室率控制組比p＜0．001，RR=6．0，9．0，7．0)。在 RACE 中，12 名節(jié)律控制組患者出現(xiàn)了病竇綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯、室速、室顫和心力衰竭。2名室率控制組患者出現(xiàn)了非致命性洋地黃中毒。在PIAF中，47%的室率控制組患者和67%的節(jié)律控制組患者出現(xiàn)了藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。前者主要是地爾硫?qū)е碌耐庵芩[，后者主要為胺碘酮導(dǎo)致的角膜色素沉著、眼感光性下降和甲狀腺疾病。其中14%的室率控制組患者和25%節(jié)律控制組患者在治療中相繼出現(xiàn)了嚴重的不良反應(yīng)(兩者相比有統(tǒng)計學意義，P=0．036)．在HOTCAFE中，4名節(jié)律控制組患者出現(xiàn)了藥物相關(guān)性心律失常，而室率控制組中無報道。

圖3 缺血腦卒中人數(shù)

圖4 缺血腦卒中人數(shù)(漏斗圖)

討 論

1．納入研究的方法學質(zhì)量:本次納入的6項RCTS中，由于本研究很難做到病人、干預(yù)者的盲法，故只包括評價者單盲。全部文章都描述了具體的隨機方法和過程，都采用結(jié)果評價者盲法。2篇文章失訪率報道有病例丟失，并交待了退出原因，分別為4.7%和5．3%。所有文章都未采用意向性分析。所有文章均比較了患者的年齡、性別、心功能分級、射血分數(shù)等基線資料，結(jié)果顯示節(jié)律控制組和室率控制組間基線可比(P＞0．05)。納入研究多數(shù)方法學質(zhì)量為中等。全部研究的方法基本相似，結(jié)局評價指標變異性小，可以進行薈萃分析。

2．由心房顫動患者節(jié)律控制與心室率控制預(yù)后比較評價兩種方法對心房顫動患者治療的效果:過去一直認為心房顫動患者恢復(fù)竇性節(jié)律可以使患者緩解癥狀、改善運動耐力、恢復(fù)血流動力學穩(wěn)態(tài)、降低腦卒中危險、減少長期服用抗凝劑帶來的出血危險和不便、避免快速心率導(dǎo)致的心肌?。?3］。但長期依靠藥物維持竇性心率并不都有效而且常導(dǎo)致藥物相關(guān)性心律失常［14］，也存在“心房顫動導(dǎo)致心房顫動”的情況［15，16］。復(fù)律后不再繼續(xù)使用抗心律失常藥物的患者一年后只有25%維持竇性心律，而繼續(xù)服藥者50% ～60%能維持竇性心率［17］。為了維持竇性心律常需要反復(fù)電復(fù)律、長期服用抗心律失常藥物、甚至是外科手術(shù)或者射頻消融、心房內(nèi)除顫、心房起搏［17］。這些治療方法費用巨大，要求病人反復(fù)住院。因此心室率控制法這一更適合病人的方法被提出。它使用β受體阻滯劑、地高辛、鈣離子阻滯劑(聯(lián)用或單用)來控制心室率。心室率在靜息是控制為60～80次/分，中度運動控制在90～115次/分即視為達標［18］。靜息時的心室率與心房顫動患者的生存預(yù)后具有線性關(guān)系［19］。當藥物控制心室率失敗時，仍然再可以實行房室結(jié)射頻消融術(shù)或安裝永久起搏器。目前大量研究表明，心房顫動患者最嚴重的危害是血栓栓塞，對于那些同時患有高血壓、冠心病、左心室功能不全、有過血栓栓塞病史、年齡大于65歲的患者，這種危害更大［20］。因此，對于這些患者長期的抗凝治療是必要的。心室率的控制同時也可以改善心臟的重構(gòu)、改善血流動力學狀態(tài)。從 PIAF、STAF、RACE等6個RCTSs的薈萃分析中提示心室率控制法并不降低心房顫動患者的生活質(zhì)量(運動能力)，患者的死亡人數(shù)、發(fā)生缺血性腦卒中人數(shù)以及長期服用抗凝劑導(dǎo)致的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性出血人數(shù)與節(jié)律控制組相比并無差異，但心室率控制法可以減少患者住院次數(shù)，減少患者的經(jīng)濟負擔。此外節(jié)律控制法需長期使用抗心律失常藥物維持竇性心律，而這些藥物導(dǎo)致本身又常導(dǎo)致致命性心律失常和其他一些不良反應(yīng)(所納入的6個RCTSs中有4個提到了這些不良反應(yīng))，這些不良反應(yīng)又導(dǎo)致病人再次住院，又以心力衰竭、冠心病的病人多見。因此，當心房顫動的癥狀并不嚴重時，可以把控制心室率和預(yù)防性使用抗凝劑作為治療方案。

3．納入研究本身和本系統(tǒng)評價的局限性以及對未來研究的啟示:納入本研究的6個RCTS所選取的人群基本具有同質(zhì)性，他們代表了不同性別、不同心房顫動種類的患者，但在一定程度上仍存在異質(zhì)性，如:研究對象心房顫動類型不一樣(有的為持續(xù)性心房顫動，有的為陣發(fā)性心房顫動)、干預(yù)開始的時間不統(tǒng)一、干預(yù)方案的強度和持續(xù)時間變異較大，同時結(jié)局評價方法也不盡相同，這些是導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的可能原因。同時，由于只檢索了過去10年公開發(fā)表的英文文獻，可能存在文獻收錄不全。

心室率控制法治療心房顫動對提高患者生活質(zhì)量、減少住院次數(shù)、改善預(yù)后上的效果得到初步肯定，但在研究中發(fā)現(xiàn)心室率控制組患者對于抗凝劑的使用上很不規(guī)范，這可能是導(dǎo)致兩組缺血性腦卒中的差異性比較無統(tǒng)計學意義的原因，今后的研究中應(yīng)該提高患者的依從性、延長隨訪時間，進一步驗證心室率控制法治療心房顫動的優(yōu)缺點。

1 Neuberger HR，Mewis C，van Veldhuisen DJ，et al．Management of atrial fibrillation in patients with heart failure［J］．Eur Heart J，2007，28(10):2568－2577

2 Efremidis M，Pappas L，Sideris A，et al．Management of atrial fibrillation in patients with heart failure［J］．Cardiac Fail，2008，14(10):232－237

3 Cha YM，Redfield MM，Shen WK，et al．Atrial fibrillation and ventricular dysfunction:a vicious electromechanical cycle［J］．Circulation，2004，109(10):2839－2843

4 周自強，胡大一，陳捷，等．中國心房顫動現(xiàn)狀的流行病學研究［J］．中華內(nèi)科雜志，2004，43(10):491 －494

5 中華醫(yī)學會心血管病分會．中國部分地區(qū)心房顫動住院病例回顧性調(diào)查［J］．中華心血管病雜志，2003，31(10):913 －916

6 Higgins JPT，Green S．Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5．0．2［M］．The Cochrane Collaboration，2009，201－203

7 Wyse DG，Waldo AL，DiMarco JP，et al．Atrial Fibrillation Follow －up Investigation of Rhythm Management(AFFIRM)Investigators，A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation［J］．N Engl JMed，2002，347(7):1825－1833

8 Van Gelder IC，Hagens VE，Bosker HA，et al．Rate Control versus E-lectrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation Study Group(RACE)，A comparison of rate control and rhythm cont－ rol in patients with recurrent persistent atrial fibrillation［J］．N Engl J Med，2002，347(5):1834－1840

9 Hohnloser SH，Kuck KH，Lilienthal J．Rhythm or rate control in atrial fibrillation．Pharmacolo ical Intervention in Atrial Fibrillation(PIAF):a randomized trial［J］．Lancet，2000，356(5):1789 － 1794

10 Carlsson J，Miketic S，WindelerJ，et al．Randomized trial of rate －control versus rhythm－control in persistent atrial brillation:the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation(STAF)study［J］．J Am Coll Cardiol，2003，41(2):1690 －1696

11 Opolski G，Torbicki A，Kosior D，et al．Rhythm control versus rate control in patients with persistent atrial fibrillation．Results of the HOT CAFE Polish Study［J］．Kardiol Pol，2003，59(1):1 －16

12 Roy D，Talajic M，Nattel S，et al．Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure(AF －CHF)［J］．N Engl J Med，2007，358(25):2667－2677

13 Fuster V，Ryden LE，Asinger RW，et al．ACC/AHA/ESCGuidelines for the management of patients with atrial fibrillation:executive summary［J］．Circulation，2001，104(8):2118－2150

14 Tse HF，Lau CP．Does sinus rhythm beget sinus rhythm?Effects of prompt cardioversion on the frequency and persistence of recurrent atrial fibrillation［J］．Card Electrophysiol Rev，2003，7(6):359 －365 15 Groenveld HF，Crijns HJ，Rienstra M，et al．Does intensity of rate control influence outcome in persistent atrial fibrillation?Data of the RACE study［J］．Am Heart J．2009 Nov;158(5):785 － 791

16 Nichol G，McAlister F，Pham B，et al．Meta－analysis of randomized controlled trials of the effectiveness of antiarrhythmic agents at promoting sinus rhythm in patients with atrial fibrillation［J］．Heart 2002，87(7):535－543

17 Saxonhouse SJ，Curtis AB．Risks and benefits of rate control versus maintenance of sinus rhythm［J］．Am J Cardiol，2003，91(4):27D －32D

18 Boos CJ，Carlsson J，More RS．Rate or rhythm control in persistent atrial fibrillation?［J］．Q J Med，2003，96(6):881－892

19 Rienstra M，Van Gelder IC，Van den Berg MP，et al．A comparison of low versus high heart rate in patients with atrial fibrillation and advanced chronic heart failure:effects on clinical profile，neurohormones and survival［J］．Int J Cardiac．2006 Apr 28;109(1):95 － 100

20 Mant J，Hobbs FD，F(xiàn)letcher K，et al．Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation(the Birmingham atrial fibrillation treatment of the aged study，BAFTA):a randomized controlled trial［J］．Lancet，2007，370(3):493－503