李丹丹 張喜平 劉 堅(jiān)

乳腺癌在世界范圍內(nèi)是女性最常見的惡性腫瘤之一，我國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì)。近年來，雌激素水平和乳腺癌的關(guān)系逐漸受到重視。目前學(xué)界已達(dá)成共識(shí)，女性絕經(jīng)后使用外源性激素補(bǔ)充療法會(huì)明顯增加乳腺癌的發(fā)病率。生理情況下絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平會(huì)隨著卵巢功能的喪失而急劇下降，盡管如此，研究者依然觀察到了絕經(jīng)后女性乳腺癌發(fā)病率會(huì)隨著內(nèi)源性血清雌激素水平的增高而上升，并且提出將絕經(jīng)后內(nèi)源性血清雌激素水平作為女性乳腺癌的預(yù)測(cè)因素之一。

一、絕經(jīng)后內(nèi)源性激素水平和乳腺癌關(guān)系的臨床研究

2002年的女性健康啟動(dòng)研究(WHI)［1］引起了學(xué)界對(duì)外源性雌激素水平和乳腺癌關(guān)系的關(guān)注，在WHI及一系列相關(guān)研究的基礎(chǔ)上，參加2010年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的專家達(dá)成共識(shí)［2］，認(rèn)為外源性雌激素療法會(huì)增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。在外源性雌激素和乳腺癌關(guān)系被明確的同時(shí)，內(nèi)源性雌激素水平的增高是否會(huì)增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)這一問題亦逐漸引起重視。美國(guó)內(nèi)源性激素與乳腺癌協(xié)作組(EHBCCG)在2002年對(duì)既往大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析［3］，得出高水平內(nèi)源性激素(包括雌激素以及雄激素)可導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病率上升的結(jié)論。在這些研究中有3項(xiàng)研究尤其引人注意，因?yàn)樵?002年后，這3項(xiàng)研究的二次報(bào)道面諸于世，并且從不同角度討論激素與乳腺癌的關(guān)系(表1)。經(jīng)過更長(zhǎng)期的隨訪后，這3項(xiàng)研究中的乳腺癌患者較前次報(bào)道有所上升，進(jìn)而增加了結(jié)論的可信性。并且，研究者們?cè)陂L(zhǎng)期隨訪的基礎(chǔ)上對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了亞層分析，本文主要考察這3項(xiàng)研究的隨訪結(jié)果，并試圖在其基礎(chǔ)上得出更明晰的結(jié)論。

一般認(rèn)為乳腺癌的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素為體重指數(shù)、初潮年齡、乳腺癌家族史、初次分娩年齡、經(jīng)產(chǎn)次數(shù)、絕經(jīng)年齡等，在本文討論的3項(xiàng)研究中，已將這些危險(xiǎn)因素作為控制因素納入統(tǒng)計(jì)分析模型，以排除這些傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素對(duì)結(jié)果的干擾。在研究開始，采集研究對(duì)象的血清樣本，然后經(jīng)過一定的處理在低溫下保存，隨訪結(jié)束后取出對(duì)其檢測(cè)雌激素的數(shù)值，以比較血清激素水平和后續(xù)患乳腺癌的危險(xiǎn)關(guān)系。另外，內(nèi)源性雌激素水平為連續(xù)性變量，為更好的研究激素水平高低和乳腺癌的關(guān)系，研究者們將雌激素水平分為3～4個(gè)區(qū)間，然后比較不同區(qū)間值之間的乳腺癌患病的相對(duì)危險(xiǎn)比(RR值)。

表1 薈萃分析中進(jìn)行二次報(bào)道的3項(xiàng)研究

1．美國(guó)護(hù)士健康研究(the nurses'health study):該研究開始于1976年，121700位年齡為30～50歲的美國(guó)注冊(cè)女護(hù)士接受了問卷調(diào)查。在1989～1990年有32826人捐獻(xiàn)了血清樣本，其中11169人為絕經(jīng)后且未接受過激素替代治療。經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的隨訪后，截至1994年，共有156人確診為乳腺癌，選取各項(xiàng)基線資料與乳腺癌患者接近的未患乳腺癌護(hù)士進(jìn)行1∶2配對(duì)研究。Hankinson等［4］1998年對(duì)隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行了第1次報(bào)道，發(fā)現(xiàn)高水平區(qū)間總雌二醇、游離雌二醇、生物活性雌二醇(白蛋白結(jié)合雌二醇)、雌酮、雌酮硫酸鹽與低水平區(qū)間的RR值分別為1．91、1．48、1．27、1．96 和 2．25。而截至 2004 年，確診乳腺癌的患者增加至322人，Missmer等［5］對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了第2次報(bào)道，發(fā)現(xiàn)和低水平相比，高水平總雌二醇、游離雌二醇、性激素結(jié)合球蛋白雌二醇(SHBG)、雌酮、雌酮硫酸鹽的 RR 值分別為 2．1、1.9、0．8、1．7 和2.4。

2．紐約大學(xué)女性健康研究(New York university women's health study):該研究開始于1985～1991年，14291位年齡為33～65歲的健康女性進(jìn)入隊(duì)列，其中有7063人為絕經(jīng)后且未服用激素。經(jīng)過5．5年的隨訪，共確診130名乳腺癌患者，進(jìn)行1∶2配對(duì)后，Toniolo等［7］進(jìn)行了第一次報(bào)道，發(fā)現(xiàn)高水平總雌二醇、游離雌二醇、生物活性雌二醇、SHBG、雌酮與低水平的 RR 值分別為 1．8、2．9、2．2、0．32 和 2．5。而截至1998年，乳腺癌患者增加至306人，Zeleniuch等［8］的第二次報(bào)道發(fā)現(xiàn)和低水平相比，高水平總雌二醇、SHBG、雌酮的 RR 值分別為2．06、0．58 和2．67。

3．美國(guó)骨質(zhì)疏松性骨折研究(study of osteoporotic fractures):該研究的研究對(duì)象更為年老，其平均年齡超過70歲，開始于1986～1988年，共有9704人參與。經(jīng)過3．2年的隨訪共確診121位乳腺癌患者，仍舊進(jìn)行1∶2配對(duì)。Cauley等［9］的第一次報(bào)道發(fā)現(xiàn)高水平總雌二醇、游離雌二醇、生物活性雌二醇、雌酮、雌酮硫酸鹽和低水平的 RR 值分別為 2．9、3．1、3．6、1．8和1．8。將隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至10．5年后，乳腺癌患者增加至272人，Cummings等［10］的第二次報(bào)道發(fā)現(xiàn)高水平和低水平總雌二醇的RR值為1．8。

二、內(nèi)源性雌激素水平和乳腺癌關(guān)系的幾點(diǎn)疑惑

1．高水平雌激素是乳腺癌的原因:回顧性研究曾發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性高水平雌激素和乳腺癌的高發(fā)病率相關(guān)，但是無法明確二者的因果關(guān)系，因?yàn)檫@種結(jié)果可以解釋為高水平雌激素具有致癌性，也可以解釋為乳腺癌具有分泌雌激素的功能。前瞻性研究則明確了二者的因果關(guān)系，本文考察的3項(xiàng)研究在不同程度上證實(shí)高水平雌激素可以導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病率的升高。對(duì)這些研究的另一個(gè)疑問是，在采血時(shí)的高水平激素是否可能由癌前狀態(tài)導(dǎo)致?即研究開始時(shí)的癌前狀態(tài)是否可能導(dǎo)致內(nèi)源性雌激素升高，而這些癌前狀態(tài)暫時(shí)無法用現(xiàn)有手段檢測(cè)出。

在美國(guó)護(hù)士健康研究中，Missmer等［5］對(duì)1994年以前和1994～1998年期間確診乳腺癌的患者進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)在1994～1998年患乳腺癌的群體中，高水平雌激素和乳腺癌發(fā)病的相關(guān)性更加明顯，提示高水平雌激素人群的乳腺癌患病率隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。紐約大學(xué)女性健康研究的研究者對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行亞組分析，將采血和確診乳腺癌的間隔時(shí)間限定在2年以上及5年以上［7，8］，均得出了統(tǒng)一的結(jié)論，避免了癌前狀態(tài)的影響。而在該研究中對(duì)部分人群進(jìn)行第2 次采血后，Toniolo等［7］和 Zeleniuch 等［8］發(fā)現(xiàn)兩次采血測(cè)定的各項(xiàng)激素水平具有較好相關(guān)性，且其數(shù)值在患病組和對(duì)照組均未見明顯上升，提示絕經(jīng)后女性體內(nèi)內(nèi)源性雌激素水平不會(huì)隨著年齡和乳腺癌的發(fā)生與否而改變。因此說明，乳腺癌的發(fā)生并不會(huì)導(dǎo)致雌激素水平顯著上升。Missmer、Toniolo和Zeleniuch等［6～10］進(jìn)行的亞組分析均支持高水平雌激素具有致乳腺癌發(fā)生的結(jié)論。

目前尚不清楚雌激素導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生的具體機(jī)制和過程，已有較多研究探討雌激素的致癌作用，傾向于認(rèn)為雌激素通過基因毒性和雌激素受體介導(dǎo)的細(xì)胞增殖引起乳腺癌的發(fā)生。Liehr等［11］總結(jié)近些年的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究，對(duì)雌激素引發(fā)乳腺癌的機(jī)制做了較好闡述，并且提出了雌激素致乳腺癌的雙重途徑機(jī)制圖(圖1)。

圖1 內(nèi)源性雌激素導(dǎo)致乳癌發(fā)生的機(jī)制

2．雌激素的結(jié)構(gòu)形式和乳腺癌的相關(guān)性分析:雌激素在體內(nèi)有多種代謝形式，包括雌二醇和雌酮等，它們之間存在復(fù)雜而緊密的生物轉(zhuǎn)化關(guān)系，因此很難確定最終是何種結(jié)構(gòu)的雌激素在最終環(huán)節(jié)引起腫瘤發(fā)生。目前的研究焦點(diǎn)集中在雌二醇，因?yàn)榇贫嫉募に刈饔米顝?qiáng)大，在研究的一開始即引起人們的關(guān)注，而且其測(cè)定技術(shù)較為成熟。已有研究發(fā)現(xiàn)，游離雌二醇和生物活性雌二醇可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因而能夠發(fā)揮其生物學(xué)活性。因此理論上認(rèn)為游離雌二醇和生物活性雌二醇與乳腺癌的相關(guān)性最高。但是本文所觀察的3項(xiàng)研究得出的結(jié)論并不一致。在美國(guó)護(hù)士健康研究中，兩次報(bào)道結(jié)果均提示總雌二醇水平和乳腺癌相關(guān)性最高［4，5］。而紐約大學(xué)女性健康研究［7］和美國(guó)骨質(zhì)疏松性骨折研究［9］則認(rèn)為游離雌二醇和生物活性雌二醇與乳腺癌相關(guān)性最高。這種不一致的結(jié)論用干擾因素很難以解釋，因?yàn)檫@3項(xiàng)研究樣本量均較大，而且采用傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素作為控制，美國(guó)護(hù)士健康研究更是在兩次報(bào)道中得出一致性結(jié)論。盡管2002年的薈萃分析［3］認(rèn)為游離雌二醇和生物活性雌二醇與乳腺癌相關(guān)性最高，但是其分析的多個(gè)研究的結(jié)論也并不一致，因此這個(gè)問題尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

SHBG結(jié)合雌激素被認(rèn)為是一種保護(hù)因素，各項(xiàng)研究對(duì)SHBG結(jié)合雌激素的結(jié)論較為一致。這可以歸結(jié)為兩種機(jī)制:①隨著SHBG結(jié)合雌二醇水平的升高，游離雌二醇和生物活性雌二醇的水平便會(huì)下降，因而減弱后二者的致癌性，Toniolo等［7］的研究支持該機(jī)制;②近期發(fā)表的關(guān)于SHBG的綜述認(rèn)為，SHBG尚可以競(jìng)爭(zhēng)性拮抗雌激素通道，并且減弱雌激素介導(dǎo)的細(xì)胞增殖反應(yīng)［12］。

研究亦觀察到雌酮水平和乳腺癌存在相關(guān)性，但是鑒于雌酮和雌二醇之間的生物轉(zhuǎn)換性和血清濃度相關(guān)性，目前仍無法確定是雌酮本身具有促腫瘤生長(zhǎng)作用，還是經(jīng)生物過程轉(zhuǎn)換成雌二醇后進(jìn)而對(duì)腫瘤發(fā)生產(chǎn)生影響［5］。

三、絕經(jīng)后雌激素水平和乳腺癌關(guān)系的國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀

國(guó)內(nèi)尚無隨訪研究或病例對(duì)照研究探討絕經(jīng)后雌激素水平和乳腺癌的關(guān)系，目前對(duì)雌激素引發(fā)乳腺癌的機(jī)制研究較多，主要集中在雌激素受體及基因表達(dá)等方面。雌激素和乳腺癌發(fā)病的機(jī)制研究有助于明確雌激素導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病的具體環(huán)節(jié)，可以為藥物干預(yù)提供思路。但是，絕經(jīng)后內(nèi)源性雌激素水平和乳腺癌發(fā)病的關(guān)系仍舊不可忽略，我們可以人為減少外源性雌激素的攝入，卻無法控制內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生。因此，明確絕經(jīng)后內(nèi)源性雌激素水平和乳腺癌發(fā)病的關(guān)系有助于乳腺癌的早期預(yù)測(cè)。該文討論的研究均為國(guó)外研究，結(jié)論尚需國(guó)內(nèi)研究數(shù)據(jù)的支持。筆者正在進(jìn)行相關(guān)資料的收集與整理工作，希望能提供國(guó)內(nèi)的初步數(shù)據(jù)，為進(jìn)一步研究打下基礎(chǔ)。

四、內(nèi)源性雌激素水平對(duì)乳腺癌發(fā)病的預(yù)測(cè)價(jià)值

近年來，乳腺癌患者治療后的無復(fù)發(fā)生存率已經(jīng)明顯提高，但是其早期預(yù)測(cè)仍存在不足。目前已有學(xué)者提出絕經(jīng)后乳腺癌的預(yù)測(cè)模型，包括Gail模型和CARE 模型等。這兩個(gè)模型均由 Gail等［13，14］提出，納入這些模型的乳腺癌危險(xiǎn)因素包括年齡、種族、活產(chǎn)胎數(shù)、乳腺癌家族史、異型增生、第一胎生育年齡等，雖然大量臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)該模型具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，但是它存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)缺陷［15］。

絕經(jīng)后雌激素水平和乳腺癌關(guān)系的臨床研究提示雌激素水平可以作為乳腺癌預(yù)測(cè)模型的重要變量之一。Tamimi等［6］在美國(guó)護(hù)士健康研究中考察雌激素水平和乳腺密度對(duì)乳腺癌的聯(lián)合效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)和正常人群相比，乳腺密度和雌激素水平同時(shí)增高者的乳腺癌患病率明顯上升(RR值高達(dá)8．2，95% 可信區(qū)間為2．1～32．7)，其中乳腺密度被認(rèn)為是乳腺癌早期預(yù)測(cè)的重要影像學(xué)指標(biāo)之一［16］。根據(jù)本文3個(gè)大規(guī)模研究的數(shù)據(jù)，我們計(jì)算出美國(guó)絕經(jīng)后女性的乳腺癌自然發(fā)病率為每年0．28% ～0．39%，而根據(jù)Tamimi的結(jié)論，雌激素水平和乳腺密度同時(shí)增高的人群乳腺癌患病率將增加 8．2倍，即每年可高達(dá) 2．3% ～3.2%。

當(dāng)然這僅是單項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，目前尚無研究將乳腺癌傳統(tǒng)預(yù)測(cè)因素、雌激素水平和乳腺密度聯(lián)合起來對(duì)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，這還有待于更多的臨床數(shù)據(jù)來建立統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，從而對(duì)乳腺癌高危人群進(jìn)行早期預(yù)測(cè)、早期干預(yù)，以期收獲更好的臨床療效。

五、結(jié) 語(yǔ)

根據(jù)國(guó)外的大規(guī)模數(shù)據(jù)研究，已經(jīng)基本證實(shí)以下幾點(diǎn):①絕經(jīng)后女性內(nèi)源性雌激素水平和乳腺癌發(fā)生率呈正相關(guān);②其中的游離雌二醇和生物活性雌二醇與乳腺癌相關(guān)性最高，而SHBG結(jié)合雌激素對(duì)乳腺癌發(fā)生具有保護(hù)作用;②雌激素導(dǎo)致乳癌發(fā)病上升的病理生理學(xué)機(jī)制可能為基因毒性和雌激素受體介導(dǎo)的細(xì)胞增殖反應(yīng)。國(guó)內(nèi)尚無相關(guān)研究，因此該結(jié)論需謹(jǐn)慎移植到國(guó)內(nèi)絕經(jīng)后女性人群。未來尚需要國(guó)內(nèi)外進(jìn)一步研究探討絕經(jīng)后內(nèi)源性雌激素水平和乳腺癌發(fā)病的關(guān)系，在傳統(tǒng)危險(xiǎn)乳腺癌危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌高危人群做出早期預(yù)測(cè)，進(jìn)而進(jìn)行早期干預(yù)。

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