邢曉燕 鞠貞會(huì) 孫書(shū)乾

（山東省榮成市人民醫(yī)院，山東 榮成 264300）

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、系統(tǒng)性自身免疫病，臨床上常用的抗風(fēng)濕藥物大多存在不同程度的肝臟受損，甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等尚存在引起乙型肝炎病毒復(fù)制的危險(xiǎn)，限制了上述制劑對(duì)患有慢性乙型肝炎的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的常規(guī)使用，自2007年7月始，我們對(duì)上述患者試用沙利度胺（Thd）聯(lián)合柳氮磺吡啶（SASP）、硫酸羥氯喹（HCQ）口服，觀察其治療效果及對(duì)肝功能、乙型肝炎病毒脫氧核糖（HBV-DNA）載量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

我院2007年7月至2011年6月，選擇門(mén)診及住院的患者44例，診斷均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制定的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)和2000年第十次全國(guó)病毒性肝炎與肝病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，肝炎按分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，都為輕度肝炎，同時(shí)乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBVDNA）定量均小于1.0×104copyes/mL。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對(duì)照組22例，其中男5例，女17例，年齡24～49歲，平均（36.60±7.54）歲，病程5個(gè)月～1年；聯(lián)用組22例，其中男6例，女16例，年齡23～51歲，平均（36.61±7.72）歲，病程6個(gè)月～1年，兩組患者既往除接受非甾體消炎藥物治療外，未接受任何其他的抗風(fēng)濕藥物。兩組患者在年齡、性別、病程及肝臟指標(biāo)等方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室比較

1.2 治療方法

兩組患者均不應(yīng)用保肝藥和抗病毒藥物，給予雙氯芬酸鈉25mg tid口服，當(dāng)癥狀好轉(zhuǎn)后，根據(jù)病情逐漸減量。對(duì)照組給予柳氮磺吡啶（上海三維制藥有限公司），初始劑量每日500mg，按每周500mg遞增，達(dá)到2.0/日，分2次服用；硫酸羥氯喹（上海中西藥業(yè)）每次200mg，每日2次。聯(lián)用組除按上述方法服藥外，另給予沙利度胺（江蘇常州制藥廠）第一周，每日50mg，晚睡前服用，以后，每周增加50mg，達(dá)到150mg/日為維持量。兩組患者均服藥12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前3個(gè)月，每月復(fù)診1次，記錄關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、壓痛指數(shù)、晨僵時(shí)間、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、血常規(guī)、肝腎功及HBV-DNA定量、以后每3個(gè)月復(fù)診一次；半年進(jìn)行一次眼科檢查（視力、辨色力、眼底等），觀察和記錄各位患者的不良反應(yīng)；治療開(kāi)始前，對(duì)患者進(jìn)行1次視覺(jué)對(duì)照評(píng)分，治療結(jié)束后再進(jìn)行1視覺(jué)對(duì)照評(píng)分。將以上各觀察指標(biāo)結(jié)合患者自我視覺(jué)對(duì)照評(píng)分，計(jì)算28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)性評(píng)分（DAS28）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS10.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用組間比較的t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 在治療12個(gè)月后，聯(lián)用組關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、壓痛指數(shù)、晨僵時(shí)間，血沉、C-反應(yīng)蛋白、DAS28評(píng)分等指標(biāo)方面與對(duì)照組比較P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血谷丙轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素（TBil）與對(duì)照組比較P＜0.01，意義有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HBV-DNA定量比較P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 不良反應(yīng)

對(duì)照組3例，其中白細(xì)胞減少1例，給予維生素B4及鯊肝醇口服后1周后正常，繼續(xù)實(shí)驗(yàn)過(guò)程；轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常3倍及HBV-DNA定量大于1.0×104copies/mL各1例，加用抗病毒及保肝等治療后退出實(shí)驗(yàn)；聯(lián)用組出現(xiàn)不良反應(yīng)4例，便秘2例，服用復(fù)方蘆薈膠囊后好轉(zhuǎn)；手足麻木2例，停用沙利度胺后退出實(shí)驗(yàn)，不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

3 討 論

RA的主要病理改變是慢性滑膜炎和血管翳的形成，其中腫瘤壞死因子α（TNF-α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）相互作用相互影響，共同參入炎癥的發(fā)展和血管翳的形成[1]。在乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制中，病毒感染激發(fā)細(xì)胞免疫反應(yīng)所產(chǎn)生TNF-α等炎性細(xì)胞因子，是造成肝細(xì)胞損傷的主要因素[2]，在肝細(xì)胞損傷中起重要作用[3]。可見(jiàn)，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和慢性肝病在發(fā)作機(jī)理方面有相關(guān)之處。

據(jù)以上分析，如果某種藥物是通過(guò)抑制TNF-α的機(jī)制來(lái)發(fā)揮抗類(lèi)風(fēng)濕效應(yīng)的，那也必將具有抑制TNF-α對(duì)肝細(xì)胞造成的損傷的效應(yīng)。

沙利度胺是谷氨酸的衍生物，它通過(guò)抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的生成達(dá)到抗炎的效果，近年研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺主要通過(guò)抑制與新生血管生成和生長(zhǎng)有關(guān)的細(xì)胞活動(dòng)和遷移來(lái)抑制血管的生成[4]，從而阻斷炎癥的發(fā)展，Gutierrey-Romlriguez等[5]曾對(duì)17例嚴(yán)重的難治性RA患者應(yīng)用沙利度胺治療，其中2例第一周停止治療，7例完全緩解、5例獲部分緩解。此外，沙利度胺口服后無(wú)明顯的肝臟代謝，主要的清除途徑是非酶的水解作用，由于其抑制腫瘤壞死因子等的生成，對(duì)乙型肝炎有潛在的治療作用，國(guó)內(nèi)學(xué)者[6-7]曾使用沙利度胺治療慢性肝炎有明顯療效。所以沙利度胺既適用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，又適用于慢性乙型肝炎的治療，當(dāng)慢性乙型肝炎活動(dòng)期的患者診斷出同時(shí)患有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)，加用沙利度胺治療，從理論上是可行的。

柳氮磺吡啶是一種由5-氨基水楊酸和磺胺吡啶通過(guò)偶氮鍵結(jié)合而成的化合物，具有抗炎及抑制免疫作用；抗瘧藥是治療自身免疫性疾病的常用物，它通過(guò)阻斷抗原巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生及T淋巴細(xì)胞的活性而產(chǎn)生臨床療上效[8]；其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟影響小，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2008年類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療指南中把上述兩種藥物，列為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的基本用藥，尤其在合并慢性乙型肝炎患者中推薦使用[9]。

我們對(duì)合并輕度慢性乙型肝炎的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，在上述推薦藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用沙利度胺，患者耐受性好，關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、DAS評(píng)分等方面較對(duì)照組明顯改善，聯(lián)用后，血谷丙轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素下降明顯，且不引起乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸復(fù)制，因此我們認(rèn)為沙利度胺聯(lián)合柳氮磺吡啶、硫酸羥氯喹治療合并慢性乙型肝炎的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種有效、安全的治療方案，尤其是輕度慢性乙型肝炎合并類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)，不需要加用抗乙型肝炎病毒藥物和保肝藥物，患者的肝功能顯示出不同程度的改善，設(shè)想，所有慢性活動(dòng)性肝炎合并類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者，沙利度胺、柳氮磺吡啶、硫酸羥氯喹聯(lián)合用藥不失為一種有效的藥物組合選擇。

目前類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎尚沒(méi)有根治的辦法，只能靠長(zhǎng)期服藥來(lái)延緩病情進(jìn)展，減輕患者痛苦，與此類(lèi)似的是乙型病毒性肝炎也難以根治，但是，可通過(guò)密切觀察、生活調(diào)適、等保持長(zhǎng)期穩(wěn)定的低病毒復(fù)制水平，以阻止其急性發(fā)作。按我國(guó)慢性乙型肝炎防治指南，當(dāng)輕型肝炎，HBV-DNA復(fù)制水平＜1×104copies時(shí)，不考慮用抗病毒藥物和保肝藥物，據(jù)此，我們認(rèn)為，當(dāng)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并輕癥慢性乙型肝炎的患者，在加強(qiáng)觀察的同時(shí)可考慮將沙利度胺、柳氮磺吡啶、羥氯喹聯(lián)用，不需要加用保肝藥和抗乙型肝炎病毒藥物，就能達(dá)到理想的治療效果。

[1]李芳,姚建華,張鳳肖,等.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎還遠(yuǎn)著血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子的檢測(cè)及其臨床意義[J].臨床薈萃,2007,22(18):1332-1333.

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