張 偉 浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科 杭州310003

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性在40歲以前出現(xiàn)持續(xù)閉經(jīng)和性器官萎縮，并伴有卵泡刺激素和黃體生成素升高，而雌激素降低的綜合征。西醫(yī)主要采用激素補(bǔ)充療法、促排卵、免疫抑制療法等治療方法，但其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性、可接受性及療效的有效性不令人滿意。近年來(lái)，中醫(yī)藥在治療卵巢早衰的臨床研究方面比較活躍，且效果顯著，綜述如下。

1 病因病機(jī)

1.1 西醫(yī)病因

1.1.1 遺傳因素 研究發(fā)現(xiàn)，女性生育和卵巢功能的維持依賴于兩條結(jié)構(gòu)正常的X染色體，X染色體上的任何缺失都會(huì)引起卵巢功能衰竭。

1.1.2 自身免疫因素 臨床發(fā)現(xiàn)，5%～30%的POF患者同時(shí)患有其他自身免疫性疾病，如橋本氏甲狀腺炎、Addison 病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，一般認(rèn)為POF 是自身免疫性多腺體綜合征的一部分。

1.1.3 先天性酶缺乏 如半乳糖-1-磷酸轉(zhuǎn)尿苷酰酶缺陷和甾體激素17α-羥化酶缺陷。

1.1.4 促性腺激素及其受體異常 研究表明，促性腺激素FSH、LH 及其受體的傳導(dǎo)缺陷可引起POF?；颊哂姓０l(fā)育的卵泡，但對(duì)FSH、LH 甚至升高的FSH、LH不敏感，即“卵巢抵抗綜合征”。

1.1.5 放化療及手術(shù)損傷 化療藥物可破壞發(fā)育卵泡的最初成分，顆粒細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞毒性的卵巢功能損害，表現(xiàn)為原始卵泡停止發(fā)育、卵巢包膜增生、間質(zhì)纖維化且隨劑量的增加危險(xiǎn)性也增大。放射線可破壞卵巢，使卵泡喪失、間質(zhì)纖維化、玻璃樣變及血管硬化，引起卵巢早衰的發(fā)生，其對(duì)卵巢功能的影響與患者的年齡和接受的劑量相關(guān)。40歲之前切除一側(cè)或部分卵巢，造成的部分卵巢組織功能喪失可導(dǎo)致POF。

1.1.6 病毒感染 兒童期、青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全部喪失，嚴(yán)重的盆腔結(jié)核、淋菌性和化膿性盆腔炎等疾病也可引起卵巢損害，致卵巢功能喪失而發(fā)生POF。

1.1.7 環(huán)境因素 現(xiàn)已證實(shí)來(lái)源于橡膠制品、難燃物、殺蟲(chóng)劑、塑料制品、抗氧化劑代謝后的化學(xué)因素4-乙烯環(huán)己烯（VCH）能引起卵巢功能衰竭。

1.1.8 精神心理因素 如長(zhǎng)期處于焦慮、憂郁、悲傷、憤怒、恐俱等負(fù)性情緒，不但在下丘腦水平影響垂體-卵巢軸，還可能直接影響卵巢功能，其與β-內(nèi)啡肽（β-EP）關(guān)系密切。

1.2 中醫(yī)病因病機(jī) 卵巢早衰在中醫(yī)古籍中并無(wú)明確記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬“閉經(jīng)”、“不孕”、“血枯”、“血隔”、“絕經(jīng)前后諸證”、“年未老經(jīng)水?dāng)唷钡炔“Y范疇。《內(nèi)經(jīng)》云：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)而下；……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也”。《醫(yī)學(xué)正傳·婦人科》載：“月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸?！痹陆?jīng)的生理活動(dòng)，其主導(dǎo)在腎，調(diào)節(jié)在天癸，約束在沖任，藏瀉在胞宮，所以說(shuō)其根在腎。朱玲等［1］認(rèn)為，腎氣不足、腎精虧耗是該病發(fā)病的基本病機(jī)，除此之外，氣血虛弱是該病發(fā)病的重要病機(jī)。腎虛血虧血瘀，虛實(shí)夾雜而以腎虛為主導(dǎo)，血虛為基礎(chǔ)，虛為本，實(shí)為標(biāo)，虛多實(shí)少，形成了卵巢早衰的病機(jī)特點(diǎn)。沈慰等［2］認(rèn)為，腎中精氣虧虛是該病的根本，而肝失疏泄，脾失運(yùn)化與其有密切關(guān)系。高慧等［3］認(rèn)為，卵巢早衰閉經(jīng)多責(zé)之于腎氣、天癸、沖任的失衡，證屬虛證。何賽萍［4］認(rèn)為卵巢早衰整個(gè)過(guò)程可以用“郁是起病之因，瘀是主要環(huán)節(jié)，虛實(shí)挾雜是最終結(jié)果”概而論之。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：婦女在40歲以前，除外妊娠，出現(xiàn)至少4個(gè)月以上的閉經(jīng)，并有2 次或以上血清FSH＞40U/L（兩次檢查間隔1個(gè)月以上），雌二醇水平＜73.2pmol/L，即可診斷卵巢早衰。

3 治 療

3.1 西醫(yī)治療 現(xiàn)代治療方面主要為恢復(fù)、保存、替代卵巢功能，迄今為止還沒(méi)有確切有效的方法能恢復(fù)卵巢的功能。常用的治法有激素替代療法（HRT），誘導(dǎo)排卵，輔助贈(zèng)卵技術(shù)，自體或異體卵巢移植技術(shù)，免疫療法，基因療法。對(duì)不希望生育的POF患者，一般采用激素替代治療（HRT）；對(duì)于有生育要求的POF患者，治療則復(fù)雜的多，其目的為誘導(dǎo)生育功能。

3.1.1 激素替代療法（hormonereplacementtherapy，HRT）POF患者體內(nèi)雌激素水平低，由此導(dǎo)致一系列圍絕經(jīng)期綜合征癥狀，如潮熱、易怒、排尿困難、陰道干澀等，激素替代療法有助于控制這些癥狀。此外，研究也證實(shí)，POF患者激素替代治療能降低發(fā)生心血管疾病、骨質(zhì)疏松及阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)［5］。激素替代治療的劑量盡可能與生理劑量接近，且至少應(yīng)持續(xù)至平均絕經(jīng)年齡。雌激素是激素替代治療的首選藥物。為保護(hù)子宮內(nèi)膜，降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，必須同時(shí)使用孕激素。因周期序貫療法每月有撤退性出血，年輕患者更易接受這種方案。但有部分患者愿意使用連續(xù)聯(lián)合方案。一般來(lái)說(shuō)，在末次月經(jīng)1年以后才建議使用連續(xù)聯(lián)合方案。在激素替代治療的同時(shí)加用鈣劑（1 000～1 500mg/d）及維生素D（400～800mg/d）能更好地預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。激素替代治療可能會(huì)增加血栓及乳腺癌的發(fā)病率，但這一結(jié)論是否也適用于POF 患者有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.1.2 誘導(dǎo)排卵 對(duì)有生育要求的卵巢早衰患者，應(yīng)進(jìn)行促排卵治療，包括雌、孕激素補(bǔ)充治療、促性腺激素釋放激素類似物治療以及促性腺激素治療。高水平的促性腺激素可導(dǎo)致自身受體量下降，故給予外源性促腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnR-a）抑制內(nèi)源性促性腺激素FSH 至絕經(jīng)前水平，促使卵泡生長(zhǎng)同步化。當(dāng)停藥使抑制撤除時(shí)，快速升高的FSH 水平可刺激卵泡發(fā)育而排卵。

3.1.3 輔助贈(zèng)卵、自體或異體卵巢移植技術(shù) 贈(zèng)卵技術(shù)已成為POF患者和其他缺乏正常卵子?jì)D女獲得妊娠的首選方案。張波等［6］應(yīng)用贈(zèng)卵與激素替代治療1例卵巢早衰獲成功分娩。隨著免疫移植學(xué)、卵巢組織凍存技術(shù)的發(fā)展，卵巢組織的移植技術(shù)將可能成為恢復(fù)女性生殖能力和內(nèi)分泌功能的最佳有效途徑。但就目前發(fā)展?fàn)顩r看，最主要的問(wèn)題是選擇最佳移植時(shí)間和移植部位，盡快恢復(fù)移植物血供以減少缺血缺氧對(duì)卵巢組織的損傷，提高移植卵巢的存活率。Silber 等［7］報(bào)道1例卵巢移植后，月經(jīng)恢復(fù)正常，并成功孕育1個(gè)健康的孩子。

3.1.4 免疫抑制劑治療 對(duì)于自身免疫引起的POF或卵巢活檢周圍有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)者，有報(bào)道用強(qiáng)的松治療，使月經(jīng)恢復(fù)者［8］。有學(xué)者研究應(yīng)用激素替代加糖皮質(zhì)激素治療，結(jié)果表明其療效優(yōu)于單用雌、孕激素治療組（P＜0.05）［9］。提示糖皮質(zhì)激素治療POF有一定效果。

3.1.5 基因治療 基因檢測(cè)家族高發(fā)人群，如果尚未發(fā)生早衰而發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因缺陷者，建議可以采取盡快妊娠，或者收集卵子并低溫保存［10］。

3.1.6 心理治療 POF是一類對(duì)于生存質(zhì)量存在較重影響的身心疾病，POF患者存在不同程度的焦慮、抑郁、憤怒、自尊心降低與性欲低下等諸多心理衛(wèi)生問(wèn)題。因此，應(yīng)指導(dǎo)患者正確認(rèn)識(shí)疾病，針對(duì)不同年齡及不同需求的患者制定一個(gè)明確的治療方案，并取得家屬的關(guān)心和對(duì)治療的配合，盡早采用有效的治療措施。

3.2 中醫(yī)治療

3.2.1 辨證論治 臨床上被確診為卵巢早衰后，即可以進(jìn)行中醫(yī)辨證論治。孫平等［11］辨證治療卵巢早衰9例，其中肝腎陰虛6例，方用自擬調(diào)肝補(bǔ)腎通經(jīng)丸；肝郁脾虛3例，方用抑脾疏肝通經(jīng)丸，結(jié)果總有效率77.8%。楊利俠［12］認(rèn)為該病可分為肝腎陰虛型、腎虛肝郁型與心腎不交型。肝腎陰虛型以歸腎丸加減；腎虛肝郁型用六味地黃丸合逍遙丸加減；心腎不交型用歸腎丸合黃連阿膠湯加減。王翠平［13］根據(jù)不同的臨床癥狀將此病分為三型：肝腎陰虛型治以左歸飲加味以滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)肝清熱；脾腎陽(yáng)虛型治以右歸丸合二仙湯加減以益腎填精、溫陽(yáng)健脾；肝氣郁結(jié)型治以逍遙散加味以疏肝理氣、活血健脾。魏智慧等［14］認(rèn)為，該病治療應(yīng)主要從腎論治，補(bǔ)腎疏肝聯(lián)合應(yīng)用，分為腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛、腎虛肝郁、痰濕阻滯四型。

3.2.2 治則治法 王慧民等［15］研究表明，補(bǔ)腎活血法能改善自身免疫性卵巢早衰患者臨床癥狀、降低血FSH、LH水平，增加血E2濃度，改善其免疫失衡狀況。高翠霞［16］采用補(bǔ)腎活血、疏肝健脾法治療卵巢早衰38例，總有效率94.7%。沈碧瓊等［17］以補(bǔ)腎健脾法治療卵巢早衰20例，治療后患者的臨床癥狀改善有效率達(dá)100%，月經(jīng)復(fù)潮率達(dá)80%。張新穎等［18］采用滋陰補(bǔ)腎填精法治療卵巢功能低下52例，療效顯著。王利平［19］采用補(bǔ)腎祛瘀法治療卵巢功能早衰48例，取得滿意療效。羅頌平教授主張辨病與辨證相結(jié)合，治以滋腎養(yǎng)血為主，佐以疏肝、活血。

綜上所述，中醫(yī)常見(jiàn)治法可歸納為：補(bǔ)腎養(yǎng)陰、補(bǔ)腎填精、補(bǔ)腎疏肝、補(bǔ)腎健脾、補(bǔ)腎活血四種。

3.2.3 中藥人工周期療法 目前臨床上多用四期療法和三補(bǔ)一攻法進(jìn)行人工周期治療。四期療法是將月經(jīng)周期分為經(jīng)后期、經(jīng)間期、經(jīng)前期、經(jīng)期，按不同時(shí)期不同的生理特點(diǎn)進(jìn)行治療。三補(bǔ)一攻法是指根據(jù)月經(jīng)周期蓄滿而溢的生理特點(diǎn)，治療上采用先補(bǔ)后攻的方法先以滋陰養(yǎng)血，待陰血沖脈盈滿后再攻逐通利，通過(guò)用藥而建立人工周期。

3.2.4 單方驗(yàn)方 寧艷等［20］以補(bǔ)腎益沖丸治療腎虛型卵巢早衰患者30例，治療組抗卵巢抗體陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰率明顯高于人工周期替代治療組。王令軍［21］以二仙湯合知柏地黃湯加減治療卵巢早衰患者36例，取得滿意療效。梁卓等［22］研究指出抗衰復(fù)巢湯對(duì)改善卵巢早衰患者血清激素水平和臨床低雌激素癥狀均有明顯作用，可以調(diào)節(jié)卵巢功能。韓連玉等［23］用抗卵衰沖劑治療卵巢早衰患者45例，血清抗卵巢抗體轉(zhuǎn)陰率達(dá)86.67%。單小蘭［24］以紫河車膠囊為主治療卵巢早衰35例，總有效率88.57%。此外，尚有歸腎丸、二仙湯、加減蓯蓉菟絲子丸、固陰煎、補(bǔ)腎養(yǎng)血湯、護(hù)卵湯等方劑治療卵巢早衰的案例報(bào)道。

3.2.5 聯(lián)合治療 陳益昀等［25］采用艾灸結(jié)合中藥滋腎健脾、疏肝解郁、調(diào)理沖任治療卵巢功能早衰38例，總有效率89.5%。馮曉軍等［26］研究指出電針聯(lián)合盆底肌按摩可以從整體上調(diào)整卵巢早衰患者內(nèi)分泌，改善卵巢局部血流狀況，從而改善患者臨床癥狀。謝蕓等［27］應(yīng)用盆腔八針聯(lián)合耳穴壓豆治療卵巢早衰34例，效果滿意。黎志遠(yuǎn)等［28］運(yùn)用疏肝化瘀益氣補(bǔ)腎法聯(lián)合熱敏灸治療卵巢早衰62例，療效顯著。

4 結(jié)語(yǔ)

卵巢早衰從內(nèi)分泌學(xué)上屬于婦女提前進(jìn)入圍絕經(jīng)期，西醫(yī)對(duì)該病的治療主要是激素治療，難以收到很好的遠(yuǎn)期效果。長(zhǎng)期服用HRT 藥物的婦女患中風(fēng)、心臟病、下肢靜脈栓塞、肺部栓塞的幾率成倍增加，特別是增加了患乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性。對(duì)POF導(dǎo)致的不孕癥多運(yùn)用促排卵治療，以及贈(zèng)卵人工受精與胚胎移植，前者存在一定的不良反應(yīng)，后者花費(fèi)較大，難以普及應(yīng)用。中醫(yī)從整體出發(fā)，辨證論治，中藥人工周期、單方驗(yàn)方、成藥、針灸治療等取得較滿意療效，尤其在辨證論治治療中，中藥治療具有一定的優(yōu)勢(shì)和發(fā)展前景。但是，目前對(duì)于卵巢早衰中醫(yī)藥治療的研究，還處于初步階段，尚有待嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的臨床和實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步探討其治療機(jī)制。

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