劉磊等

[摘要]目的：收集先天性小耳畸形患者臨床資料對不同年齡段小耳畸形患者臨床特征進行分析。方法：通過收集2009.03～2010.03于中國醫(yī)學科學院整形外科醫(yī)院外耳整形中心就診的小耳畸形患者臨床資料，建立數(shù)據(jù)庫并進行分析。結果：按出生年代分為3組，不同年齡段之間患側(cè)分布、性別分布及病情分度均無明顯差異。結論：不同年齡段先天性小耳畸形患者臨床特征相似，提示不同因素導致的先天性小耳畸形可能存在相同的致病機制。

[關鍵詞]小耳畸形；臨床特征；病因

[中圖分類號]R764.7 [文獻標識碼]A [文章編號]1008-6455（2012）11-1936-02

先天性小耳畸形是耳廓先天性發(fā)育不良，常伴有外耳道閉鎖（CAA）、中耳畸形和頜面部畸形[1]，是繼唇、腭裂之后最為常見的面部畸形。先天性小耳畸形男性的發(fā)病率高于女性，男女比例約為2：1[2-3]。單側(cè)的發(fā)生率高于雙側(cè)的發(fā)生率，右側(cè)高于左側(cè)，統(tǒng)計分析顯示其比率為右：左：雙側(cè)為5：3：1。目前對于先天性小耳畸形的病因和發(fā)病機制尚不完全清楚，環(huán)境因素和遺傳因素均被認為參與其中。我們對不同年齡段的先天性小耳畸形患者臨床特征進行了分析，以試圖為先天性小耳畸形的病因?qū)W研究提供線索。

1資料和方法

1.1 研究對象：2009.03～2010.03于中國醫(yī)學科學院整形外科醫(yī)院外耳整形中心就診的小耳畸形患者共693例，記錄患者的出生時間（年、月），其中男性508例，女性185例，左側(cè)219例，右側(cè)446例，雙側(cè)28例。按出生年代分為3組：出生于1990年以前為組1，出生于1990～1999年為組2，出生于2000年以后為組3。按耳廓發(fā)育情況分為三度：Ⅰ度：耳廓各部分尚可辨認，有耳甲腔及外耳道，較正常耳廓為??；Ⅱ度，耳廓多數(shù)結構無法辨認，殘耳不規(guī)則，呈花生狀、臘腸狀或舟狀，外耳道常閉鎖；Ⅲ度，殘耳僅為小的皮贅或僅有異位的耳垂。

1.2 方法：應用EXCEL軟件建立先天性小耳畸形患者出生時間數(shù)據(jù)庫，錄入693例患者的性別、患側(cè)及分度，并按出生年代分為3組，輸出類型為EXCEL文件。

1.3 統(tǒng)計學分析：應用SPSS10.3對數(shù)據(jù)進行分析，采用輪廓分析，輪廓分析是比較兩組或多組多變量向量的輪廓是否相同的分析方法，適用于量表中多個指標之間的組間比較。P<0.05認為有統(tǒng)計學意義。

2結果

按出生年代分為3組：出生于1990年以前為組1，共171例；出生于1990～1999年為組2，共218例；出生于2000年以后為組3，共304例。

表1顯示不同年齡段先天性小耳畸形患者患側(cè)分布，各個年齡段均顯示單側(cè)患者多于雙側(cè)患者，右側(cè)多于左側(cè)，與先天性小耳畸形患者患側(cè)總體分布相似。表2顯示不同年齡段先天性小耳畸形患者性別分布，各個年齡段均顯示男性患者多于女性患者，與先天性小耳畸形患者性別總體分布相似。表3顯示不同年齡段先天性小耳畸形患者耳廓發(fā)育情況。進一步采用輪廓分析方法分析三組之間性別、患側(cè)及分度之間的差異，平行輪廓檢驗顯示F=0.704，P=0.646，可認為三組之間的輪廓相平行，即三組之間調(diào)查結果相互吻合，重合輪廓檢驗顯示F=1.193，P=0.304，可認為三組之間的輪廓存在重合。

3討論

迄今為止對先天性小耳畸形的病因和發(fā)病機制尚不清楚。臨床和基礎研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境和遺傳因素均參與了先天性小耳畸形的發(fā)生和發(fā)展[4-6]。對可疑致畸環(huán)境因素的研究手段主要為流行病學調(diào)查，包括病案系列研究、現(xiàn)況調(diào)查及生態(tài)學研究等。上述方法均能從不同側(cè)面反映可疑因素與疾病之間的關系，但并非所有疾病均可通過上述方法獲得病因資料，在這種情況下應首先進行系統(tǒng)的分布研究以發(fā)現(xiàn)危險因素的線索，以便深入研究。系統(tǒng)分布研究包括疾病時間和空間上的分布研究，其中對先天性畸形出生時間上分布的研究已成為先天性畸形病因?qū)W研究的重要內(nèi)容之一，并且為先天畸形的病因?qū)W研究提供了重要線索。本研究將研究病例按出生時間段分為三組，在三組之間對相關臨床特征進行對比，發(fā)現(xiàn)不同時間段出生的先天性小耳畸形患者其臨床特征較為相似，如都是男性多于女性，右側(cè)多于左側(cè)。三組之中年齡最大者為47歲，年齡最小值為5歲，時間跨度將近40年，但三組之間仍表現(xiàn)出較好的相似性，其中原因值得深入探討，其原因考慮與環(huán)境因素和發(fā)育因素相關。

導致先天性小耳畸形的環(huán)境因素包括導致各種化學物質(zhì)、物理因素、病毒感染等[7]。這些因素可隨時間段而變化，不同年代導致畸形的因素可存在一定的不同。但不同年齡段先天性小耳畸形患者仍表現(xiàn)出了相似的特征，顯示致畸物質(zhì)只是先天性小耳畸形的發(fā)生與發(fā)展的外因，尚需與內(nèi)因即外耳發(fā)育相關的機制相結合才能導致外耳畸形的發(fā)生。而外耳發(fā)育相關機制主要涉及與外耳發(fā)育相關的基因及其表達。

不同年齡段先天性小耳畸形患者均表現(xiàn)為男性多于女性。研究發(fā)現(xiàn)同一基因在不同性別間的表達可存在差異，如維甲酸代謝基因Cyp26b1，其表達產(chǎn)物CYP26B1可降解維甲酸成無活性代謝產(chǎn)物，從而降低維甲酸的致畸作用，Cyp26b1在不同性別胚胎發(fā)育中的表達存在差異[8]，從而使得不同性別的胚胎對維甲酸致畸作用的抵抗存在一定的差別。另外致畸物質(zhì)對性激素的影響也是可能原因之一，如雌激素可促進細胞增殖和分化，而維甲酸可拮抗雌激素的這種作用[9]，而且維甲酸的一種異構體異維甲酸可拮抗雄激素作用[10]，這些研究提示致畸物質(zhì)可能通過干擾胚胎發(fā)育過程中性激素的平衡從而導致畸形發(fā)生過程中的性別差異。

先天性小耳畸形的另一個臨床特征是右側(cè)多于左側(cè)。胚胎發(fā)育過程中左右不對稱的建立是在第四周，導致左右不對稱的基因包括nodal，pitx2，shh，smad5和splotch等，其中一些與神經(jīng)嵴發(fā)育及耳發(fā)育相關。shh是hedgehog家族成員之一，抑制Shh信號，可導致神經(jīng)嵴干細胞死亡[11]。敲除Smad5的小鼠模型顯示聽力重度下降，提示smad5與耳發(fā)育相關[12]。目前對胚胎發(fā)育中左右軸的建立和左右不對稱的發(fā)生研究較少，但目前的研究已可以初步將神經(jīng)嵴發(fā)育與左右軸的建立相聯(lián)系。對神經(jīng)嵴發(fā)育與左右軸建立之間的聯(lián)系的深入研究可有助于解釋先天性小耳畸形發(fā)生中的左右不對稱現(xiàn)象，并可進一步了解先天性小耳畸形的發(fā)病機制，為先天性小耳畸形的預防和早期治療提供理論支持。

對不同年齡段先天性小耳畸形患者臨床特征分析提示我們在先天性小耳畸形病因?qū)W研究中，不僅要重視對導致先天性小耳畸形的致畸因素的尋找，更應重視外耳的發(fā)育過程及畸形的發(fā)生機制的研究，如果能發(fā)現(xiàn)不同致畸因素導致先天性小耳畸形的共同通路，就可不必對每種致畸因素單獨采取干預手段，而是針對共同通路采取措施阻斷畸形的發(fā)生及發(fā)展，從而達到早期發(fā)現(xiàn)、早期干預、早期治療，從而降低先天性小耳畸形的發(fā)生及發(fā)展。

本研究所包括的人群只是一定時間段內(nèi)就診的先天性小耳畸形患者，研究結果并不一定完全反映整體特征，并且研究是回顧性的，以醫(yī)院為基礎的，缺乏社區(qū)的本底資料。西方國家盡管重大出生缺陷的患病率已經(jīng)很低，但對環(huán)境因素與重大出生缺陷的研究和控制工作依然高度重視，有關研究相當深入：經(jīng)常開展多學科合作，發(fā)表環(huán)境危險物與出生缺陷的多中心、大樣本流行病學研究報告；對主要環(huán)境危險物的致畸作用已深入到分子醫(yī)學水平；因此我們下一步的工作也應該是多中心，多學科，大樣本，前瞻性的研究，為發(fā)病機制的深入研究提供更多的線索。

[參考文獻]

[1]Jiang H，Pan B，Lin L，er al.Ten-year experience in microtia reconstruction using tissue expander and autogenous cartilage[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2008，72（8）：1251-1259.

[2]Sanchez O，Mendez JR，Gomez E，et al.Clinico-epidemiologic study of microtia[J].Invest Clin 1997，38（4）：203-217.

[3]Okajima H，Takeichi Y，Umeda K，et a.Clinical analysis of 592 patients with microtia[J]. Acta Otolaryngol Suppl，1996，525：18-24.

[4]潘博，國冬軍，蔡震，等.先天性小耳畸形研究現(xiàn)狀和進展[J].中國美容醫(yī)學，2007，16（7）：1010-1012.

[5]潘博，林琳，蔣海越，等 先天性小耳畸形家系收集和遺傳學研究[J].中國美容醫(yī)學，2007，16（8）：1023-1026.

[6]Liu L， Pan B， Lin L，et al. Seasonal variation in months of birth of patients with microtia in a Chinese population[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2011，75（6）：782-784.

[7]Alasti F，Van Camp G. Genetics of microtia and associated syndromes[J].J Med Genet，2009，46（6）：361-369.

[8] Bowles J， Knight D， Smith C， et al.. Retinoid signaling determines germ cell fate in mice[J]. Science，2006，312（5773）：596-600.

[9]Farias EF，Arapshian A，Bleiweiss IJ， et al. Retinoic acid receptor alpha2 is a growth suppressor epigenetically silenced in MCF-7 human breast cancer cells[J].Cell Growth Differ，2002，13（8）：335-341.

[10]Karlsson T，Vahlquist A，Kedishvili N，et al.13-cis-retinoic acid competitively inhibit 3-alpha-hydroxysteroid oxidation by retinol dehydrogenase RoDH-4：a mechanism for its anti-androgenic effects in sebaceous glands [J] ？ Biochem Biophys Res Common，2003，303（1）：273-278.

[11]Jeong J，Mao J，Tenzen T，et a1.Hedgehog signaling in the neural crest cells regulates the patterning and growth of facial primordial[J].Genes，2004，18（8）：937-951.

[12]郭維，楊仕明，劉清明，等. Smad5基因缺陷導致小鼠聽力重度損失[J].中華耳科學雜志，2006 4（3）：190-193.

[收稿日期]2012-08-05[修回日期]2012-10-15

編輯/張惠娟