田燕歌 李 亞 李建生 (河南中醫(yī)學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究所，河南 鄭州 450008)

細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT)信號通路是目前細(xì)胞領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，其廣泛參與細(xì)胞的增殖、分化以及免疫調(diào)節(jié)等過程，是多種細(xì)胞因子和生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑，參與多種病理過程的形成和進(jìn)展。因此，本文就JAK/STAT信號通路在肺系疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 JAK/STAT信號通路的構(gòu)成及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程

JAK/STAT信號通路包括JAKs家族和STATs家族。JAKs是一種蛋白酪氨酸激酶，目前共發(fā)現(xiàn)有4個家族成員，即JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2。JAK1、JAK2、TYK2 在生物體內(nèi)各個組織廣泛表達(dá)，而JAK3主要在造血組織中表達(dá)〔1〕。JAKs的下游信號是信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子 STATs家族，包括STAT1 ～4、STAT5a、STAT5b、STAT6，共7 個成員。

細(xì)胞因子與其受體結(jié)合，吸引與受體耦聯(lián)的JAKs激酶發(fā)生聚集，鄰近的JAKs相互磷酸化而被激活，激活后的JAKs能夠磷酸化受體上的酪氨酸位點(diǎn)，使受體產(chǎn)生與STATs結(jié)合的區(qū)域，從而使STATs磷酸化。4個JAKs家族成員中任意一個活化都會引起7個STATs家族中一個或多個成員磷酸化，STATs家族成員磷酸化形成二聚體移入細(xì)胞核內(nèi)，在核內(nèi)與特異的DNA序列結(jié)合參與基因轉(zhuǎn)錄〔2〕，從而影響細(xì)胞增殖、分化及免疫調(diào)節(jié)。一種JAK激酶可以參與多種細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，一種細(xì)胞因子也可以激活多個JAK激酶磷酸化，如白介素-13(IL-13)誘導(dǎo)單核細(xì)胞中 JAK2、TYK2磷酸化〔3〕，但細(xì)胞因子對STAT的激活卻具有一定的選擇性，如白介素-4(IL-4)、IL-13激活 STAT6〔4〕，IL-12 特異性激活 STAT4〔5〕等?？傊?xì)胞因子通過JAK/STAT信號通路來傳導(dǎo)信號，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。

細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制蛋白(SOCS)家族是一類由細(xì)胞產(chǎn)生并反饋性阻斷細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，主要由CIS和SOCS1～SOCS7共8個成員組成。多種細(xì)胞因子通過JAK/STAT途徑誘導(dǎo)SOCS基因的表達(dá)，SOCS蛋白反過來抑制酪氨酸磷酸化過程而負(fù)性調(diào)控STAT介導(dǎo)的信號通路，最終影響細(xì)胞的生長、增殖、凋亡等基本生物學(xué)行為。

2 慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，其特征性病理生理改變是氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管的慢性炎癥性病變〔6〕。炎癥因子和炎癥趨化因子，如白介素家族(ILs)〔7〕等，可通過多種信號途徑實(shí)現(xiàn)信號由膜外到核內(nèi)的傳遞，參與COPD的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答，其中JAK/STAT信號通路起重要作用。

白介素-6(IL-6)/STAT3信號通路存在于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和細(xì)支氣管細(xì)胞中，IL-6誘導(dǎo)STAT3的過度表達(dá)可引起肺氣腫和肺氣道炎癥的發(fā)生〔8〕。SOCS3可負(fù)反饋調(diào)節(jié)STAT3的表達(dá)，從而抑制肺臟炎癥反應(yīng)〔9〕。也有研究顯示，COPD大鼠肺組織中STAT4蛋白的表達(dá)占優(yōu)勢。在COPD患者的肺泡灌洗液及支氣管黏膜組織中，CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞表達(dá)的核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB、STAT4、干擾素(IFN)-γ 均增加，且與肺功能的下降密切相關(guān)，可見炎癥因子及炎癥介質(zhì)的參與直接導(dǎo)致肺組織的損傷和肺功能的下降〔10〕。Lai等〔11〕發(fā)現(xiàn)，STAT6的活化促使IL-13表達(dá)增強(qiáng)，引起氣道上皮杯狀細(xì)胞增生和黏液下腺的肥大，參與COPD氣道黏液分泌，過量的黏液分泌可引起較高的發(fā)病率和死亡率，并提出阻斷STAT6的活化是治療氣道疾病的新療法。在COPD激素抵抗型動物模型中抑制JAK2及STAT1表達(dá)比激素治療更為有效，提示在激素抵抗型COPD治療中，抑制JAK/STAT信號通路可能成為一種新的更為有效的治療方法〔12〕。

3 支氣管哮喘

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞(如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等)參與的氣道慢性炎癥性疾患，這些細(xì)胞產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子可通過JAK/STAT信號通路傳遞信息，參與支氣管哮喘的炎癥反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞可產(chǎn)生并釋放多種細(xì)胞因子，誘發(fā)氣道炎癥和上皮細(xì)胞的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，白介素-5(IL-5)可刺激JAK1、STAT2表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)CD34+細(xì)胞定向分化為嗜酸性粒細(xì)胞，這種上調(diào)體現(xiàn)在嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量上的增加及活性的增強(qiáng)〔13〕。肥大細(xì)胞作為過敏性哮喘中重要的炎癥介質(zhì)，能引起更深的炎癥反應(yīng)，并能促進(jìn)新的炎癥介質(zhì)釋放，STAT5可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活及介質(zhì)釋放來促進(jìn)肥大細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，參與炎癥反應(yīng)〔14〕。氣道上皮細(xì)胞損傷是哮喘氣道高反應(yīng)性的特征之一，哮喘支氣管上皮細(xì)胞STAT1傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致上皮細(xì)胞STAT1選擇性活化，其過量活化可進(jìn)一步加重氣道炎癥反應(yīng)〔15〕。

輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)在哮喘的氣道炎癥反應(yīng)中起重要作用。Ⅱ型輔助性T淋巴細(xì)胞亞群(Th2)合成的細(xì)胞因子和其下游的JAK/STAT信號通路在哮喘中發(fā)揮關(guān)鍵作用〔16〕。支氣管黏膜中的Th2型細(xì)胞合成的炎癥介質(zhì)(尤其是IL-4和IL-13)作為上游刺激因子激活JAK/STAT6通路后能夠誘導(dǎo)STAT6磷酸化，參與杯狀細(xì)胞化生，導(dǎo)致黏液過量分泌〔17〕，同時使血清中的IgE含量增加及肺成纖維細(xì)胞活化〔18〕，其中IgE的含量與哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)。SOCS2可通過抑制IL-4的表達(dá)，抑制STAT6的磷酸化，從而降低IgE含量〔19〕。醛糖還原酶抑制劑能有效降低IL-13誘導(dǎo)的黏蛋白的表達(dá)及JAK1、STAT6的磷酸化，從而抑制小氣道黏液的過量分泌〔20〕。Malaviya等〔21〕總結(jié)了JAK3在過敏性哮喘各種致病過程中的作用，指出抑制JAK3理論上能控制過敏性哮喘中多種細(xì)胞類型的炎癥反應(yīng)。STAT3通過調(diào)控細(xì)胞周期啟動子和抑制子的平衡來調(diào)節(jié)人類氣道平滑肌細(xì)胞(HASMC)的增殖，調(diào)節(jié)STAT3的表達(dá)是治療重度哮喘及促使氣道重塑的新的有效的方法〔22〕。

4 肺炎

肺炎是終末氣道、肺泡和肺間質(zhì)的炎癥性病變，JAK/STAT信號通路參與細(xì)胞炎癥反應(yīng)和機(jī)體免疫防御功能，在各種致病菌所致的肺炎中均起到重要作用。

中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在肺炎的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6誘導(dǎo)肺部STAT1，STAT3的磷酸化，提高中性粒細(xì)胞募集反應(yīng)，參與機(jī)體的免疫應(yīng)答，而STAT1、STAT3磷酸化的降低，影響機(jī)體防御能力，引起大腸桿菌病原體的入侵〔23〕。氣道上皮細(xì)胞可內(nèi)吞葡萄球菌蛋白質(zhì)A(SpA)，誘導(dǎo)JAK/STAT信號通路活化及IL-6的產(chǎn)生。將SpA與人類氣道上皮細(xì)胞一起孵育，可激活JAK1、Tyk2，從而介導(dǎo)STAT1，STAT3的酪氨酸磷酸化，誘導(dǎo)IL-6的產(chǎn)生，參與金黃色葡萄球菌肺炎的炎癥反應(yīng)〔24〕。白色念珠菌中存在念珠菌屬可溶性β-D-葡聚酶(CSBG)，當(dāng)氣道暴露于CSBG中時，可引起一系列促炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1β等)的表達(dá)增強(qiáng)，誘導(dǎo)STAT6磷酸化，從而誘發(fā)真菌性肺炎〔25〕。研究發(fā)現(xiàn)，SOCS1的存在能夠抑制感染誘導(dǎo)的致命性炎癥反應(yīng)，而感染更易誘導(dǎo)SOCS1缺失的小鼠STAT1的磷酸化〔26〕。

近年來，JAK/STAT信號通路抑制劑在肺炎治療中有了一定的進(jìn)展。有研究發(fā)現(xiàn)，JAK2、JAK3特異性阻滯劑AG490和STAT3的特異性阻滯劑雷帕霉素能夠減輕炎癥反應(yīng)及其對肺臟、心臟和肝臟的損傷，提示阻斷JAK/STAT信號傳導(dǎo)通路能有效抑制炎癥損傷〔27〕。梅雪等〔28〕實(shí)驗(yàn)顯示，與正常組相比，肺炎組、肺炎痰熱證組大鼠肺組織p-JAK2、p-STAT1、p-STAT3表達(dá)均顯著上調(diào)，提示JAK/STAT通路參與了肺炎、肺炎痰熱證的發(fā)生發(fā)展，經(jīng)中藥毒素清或清氣化痰湯合桑白皮湯干預(yù)后，其肺組織中p-JAK2、p-STATl、p-STAT3表達(dá)明顯減弱，提示毒素清等可能抑制了JAK/STAT信號通路，從而減少炎癥因子的釋放，改善炎癥損傷。

5 間質(zhì)性肺疾病

間質(zhì)性肺疾病是不同類型的下呼吸道彌漫性疾病，其共同病理變化是成纖維細(xì)胞的增生所致的彌漫性肺泡壁破壞、肺間質(zhì)不同程度的炎癥細(xì)胞浸潤、肺間質(zhì)結(jié)構(gòu)重建。大量研究顯示，JAK/STAT信號通路廣泛參與這些病理變化過程，與間質(zhì)性肺病的產(chǎn)生密切相關(guān)。

成纖維細(xì)胞的增生是纖維化進(jìn)展的決定性因素，STAT1是成纖維細(xì)胞生長停滯的重要調(diào)節(jié)器〔29〕。博來霉素(BLM)更容易誘導(dǎo)STAT1缺失的小鼠發(fā)生肺間質(zhì)纖維化，提示STAT1在纖維化形成中是一種保護(hù)性因子〔30〕。異常表達(dá)的JAK/STAT1信號通路在早期肺泡炎及肺纖維化的形成過程中發(fā)揮重要作用，表達(dá)增高的STAT1，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞在肺內(nèi)聚集，引起血小板源性生長因子(PDGF)大量分泌，刺激平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致肺纖維化形成〔31〕。在特發(fā)性肺纖維化(IPF)中，肺組織存在 STAT1表達(dá)增高，且與支氣管肺泡灌洗液(BALF)中炎性細(xì)胞總數(shù)呈正相關(guān)〔32〕。多種藥物能誘導(dǎo)肺纖維化的形成，其中博萊霉素(BLM)及其衍生物培洛霉素(PLM)是醫(yī)源性肺纖維化最廣為人知的誘因。BLM誘導(dǎo)的肺間質(zhì)纖維化大鼠模型黏附分子中可見STAT1的異常表達(dá)〔33〕，PLM可誘導(dǎo)JAK3的酪氨酸磷酸化及多種細(xì)胞類型信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的上調(diào)，導(dǎo)致肺纖維化的形成〔34〕。環(huán)境污染同樣導(dǎo)致間質(zhì)性肺病的發(fā)生。五氧化二釩(V2O5)從燃油燃燒中產(chǎn)生，是化工人員發(fā)生慢支等氣道疾病的主要病因。V2O5通過氧化性應(yīng)激刺激機(jī)體自身的先天免疫應(yīng)答，包括INF-β的自分泌，而INF能有效激活 STAT1磷酸化，從而誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞的增殖〔35〕。SOCS1能夠抑制成纖維細(xì)胞膠原合成，從而抑制肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，可能成為IPF的新療法〔36〕。

6 肺癌

肺癌的發(fā)生發(fā)展是一個多因素、多步驟和多基因改變的過程。細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化要經(jīng)過多個環(huán)節(jié)，包括控制細(xì)胞的生長、分化和存活的多種生物活性分子的改變。研究表明，JAKs和STATs的活化介導(dǎo)了細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，并促進(jìn)了惡性腫瘤細(xì)胞的增殖〔37〕。

肺癌的發(fā)生離不開新生血管的生成，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是血管生成的主要因素之一。在腫瘤細(xì)胞中，STAT3、STAT5的活化導(dǎo)致下游區(qū)靶基因的表達(dá)增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活及血管的形成，增強(qiáng)其侵襲能力〔38〕。潛伏感染膜蛋白(LMP1)作為一種重要的腫瘤蛋白，通過STAT3誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)，參與腫瘤血管生成，并使腫瘤細(xì)胞具有較高的侵襲力〔39〕。肺腺癌的發(fā)病占肺癌發(fā)病率的近40%，在肺腺癌早期，突變型表皮生長因子受體(EGFR)通過上調(diào) IL-6激活gp130/JAK/STAT3，促進(jìn)肺癌發(fā)展〔40〕，而抑制 IL-6自分泌產(chǎn)生可以下調(diào)JAK2/STAT3信號通路，從而抑制肺癌發(fā)展，減少耐藥性〔41〕。而 SOCS3的表達(dá)能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，且SOCS3的過度表達(dá)能夠提高非小細(xì)胞肺癌的放療敏感性〔42〕。因此阻斷該途徑可能會成為治療肺癌的潛在靶目標(biāo)。

總之，JAK/STAT信號通路是細(xì)胞因子信號由胞膜向核內(nèi)傳遞的主要途徑，廣泛參與細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答，已成為細(xì)胞領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。JAK/STAT信號通路與肺系疾病的關(guān)系密切，阻斷或者抑制該通路的活化可以有效地阻斷或抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，可能會成為呼吸系統(tǒng)疾病新的治療方法。

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