Oncrasin-1類似物NSC-743380通過激活JNK與抑制STAT3發(fā)揮抗腫瘤活性

Oncrasin-1是通過合成致死性篩選法在同基因的K-ras突變腫瘤細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)的一個(gè)具有抗腫瘤活性的小分子。為優(yōu)化其抗腫瘤活性，Guo等此前研發(fā)了幾個(gè)oncrasin-1類似物并測(cè)定了他們的抗腫瘤活性，此次又測(cè)定了其中最具效力的類似物NSC-743380(1-[(3-氯苯基)甲基]-1H-吲哚-3-甲醇，oncrasin-72)體外和體內(nèi)的抗腫瘤活性。他們發(fā)現(xiàn)，NSC-743380對(duì)肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、腎癌和乳腺癌等多種癌細(xì)胞株有明顯的生長(zhǎng)抑制作用，對(duì)其中8個(gè)敏感細(xì)胞株的半數(shù)生長(zhǎng)抑制濃度(GI50)≤10 nmol/L。活體研究表明，NSC-743380的安全性和抗腫瘤活性均優(yōu)于NSC-741909(oncrasin-60)，用NSC-743380可使A498腎癌細(xì)胞荷瘤裸鼠的移植瘤體完全消退，所用劑量可高達(dá)67～150 mg/kg。NSC-743380能有效抑制癌細(xì)胞中RNA聚合酶II C端的磷酸化，誘導(dǎo)JNK活化，抑制JAK2/STAT3磷酸化，下調(diào)cyclin D1的表達(dá)。阻斷JNK活化或激活STAT3表達(dá)則阻礙NSC-743380發(fā)揮其抗腫瘤活性。由此可見，NSC-743380通過調(diào)節(jié)多種與癌癥相關(guān)的信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤活性，是一個(gè)潛在的抗實(shí)體瘤藥物。

PLoS ONE, 2011, 6(12):e28487(李 盼)