孫晉亮,賈永平,呂吉元,孫建輝,柯海燕,邵 山

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina,UA)、非ST段抬高型心肌梗死(non ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI),是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上,發(fā)生斑塊破裂、出血,伴或不伴血栓形成,導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈完全或不完全堵塞,引起心肌急性嚴(yán)重缺血缺氧的臨床綜合征?？鼓委熓侵委烝CS的基石。臨床常用抗凝藥物如:普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)等與抗血小板、溶栓藥物等聯(lián)合使用,在明顯降低ACS患者心血管事件及死亡率的同時(shí),也會(huì)增加出血發(fā)生率。而一種新型的抗凝藥物Xa選擇性抑制劑——磺達(dá)肝癸鈉在多項(xiàng)研究中顯示出強(qiáng)大的抗凝效果及較少的出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過(guò)總結(jié)兩年來(lái)本院使用磺達(dá)肝癸鈉治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non ST segment elevation acute coronary syndrome,NSTACS)患者的臨床經(jīng)驗(yàn),進(jìn)一步評(píng)價(jià)磺達(dá)肝癸鈉在我國(guó)非ST段抬高型ACS患者治療中的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年10月—2011年6月收住本院確診的NSTACS患者554例,其中男347例,女207例;年齡29歲～95歲;NSTEMI309例,UA 245例。排除標(biāo)準(zhǔn):入院時(shí)肌酐清除率＜30 mL/min,活動(dòng)性出血,細(xì)菌性心內(nèi)膜炎,在過(guò)去3個(gè)月內(nèi)有腦卒中病史、糖尿病視網(wǎng)膜病變,血小板計(jì)數(shù)(PLT)＜100×109/L,嚴(yán)重貧血,對(duì)肝素有過(guò)敏史或有因肝素引起的血小板減少癥(HIT)史,妊娠或哺乳期。

1.2 方法 所有患者均給予硝酸酯類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、他汀類、氯吡格雷、腸溶阿司匹林等常規(guī)藥物治療,并控制血壓、血糖,部分患者進(jìn)行了擇期介入治療。其中301例患者在綜合治療基礎(chǔ)上應(yīng)用了磺達(dá)肝癸鈉[葛蘭素史克(中國(guó))投資有限公司生產(chǎn),商品名:安卓]2.5 mg皮下注射(臍旁),每日 1次,連用3 d～7 d。253例在綜合治療基礎(chǔ)上應(yīng)用了低分子肝素[葛蘭素史克(中國(guó))投資有限公司生產(chǎn),商品名:速碧林]0.4 m L皮下注射(臍旁),每日2次,連用3 d～7 d。

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)治療后15 d內(nèi)兩組心臟事件的發(fā)生情況,包括死亡、再發(fā)心絞痛、Q波性心肌梗死、緊急冠脈介入治療例數(shù),兩組發(fā)生的各種不同程度出血的例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn);兩組率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較(見(jiàn)表1) 兩組患者年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、NSTEMI、UA、擇期 PCI等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組治療15 d內(nèi)心臟事件及出血發(fā)生情況(見(jiàn)表2) 磺達(dá)肝癸鈉組發(fā)生再發(fā)心絞痛、Q波性心肌梗死、緊急冠脈介入治療、死亡及出血例數(shù)與低分子肝素組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 兩組治療15 d內(nèi)心臟事件及出血發(fā)生情況 例(%)

3 討 論

研究表明:急性冠脈綜合征患者中大約有70%左右僅存在斑塊破裂或伴血小板聚集形成白色血栓致冠狀動(dòng)脈不完全阻塞,臨床表現(xiàn)為非ST段抬高型急性冠脈綜合征,即不穩(wěn)定型心絞痛及急性非ST段抬高型心肌梗死[1]。因非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓成分主要為血小板為主的白色血栓,臨床溶栓治療無(wú)效[2],而抗血小板聚集和抗凝治療可通過(guò)阻斷血小板進(jìn)一步聚集及阻斷其誘發(fā)的凝血瀑布進(jìn)而阻止紅色血栓形成[3],因此抗血小板聚集和抗凝治療成為非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者急性期最重要的治療措施。目前臨床常用的抗凝藥物有普通肝素、低分子肝素及新型Xa選擇性抑制劑磺達(dá)肝癸鈉。

普通肝素和低分子肝素結(jié)構(gòu)中含有戊糖序列,通過(guò)戊糖序列激活抗凝血酶可產(chǎn)生抗凝作用[4]。普通肝素半衰期短、生物利用度低,需靜脈維持,且具有誘導(dǎo)出血傾向,需監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)等,臨床使用不方便。與普通肝素相比,低分子肝素在體內(nèi)與蛋白、細(xì)胞的結(jié)合下降,生物利用度高、抗血栓作用強(qiáng)、出血副反應(yīng)少,且半衰期較長(zhǎng),使用方便,并且其與血小板和血小板4因子(PF4)結(jié)合降低,因而其誘導(dǎo)的血小板減少的發(fā)生率降低,減少了出血風(fēng)險(xiǎn)[5]。

磺達(dá)肝癸鈉通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合,特異性地導(dǎo)致凝血因子X(jué)a的快速抑制,進(jìn)而減少凝血酶產(chǎn)生和纖維蛋白形成,可靜脈或者皮下給藥。皮下給藥后吸收迅速完全,生物利用度100%,且半衰期大約17 h,抗栓活性可維持24 h,并且其用藥過(guò)程中無(wú)需監(jiān)測(cè),可以固定劑量給藥而無(wú)需調(diào)整。磺達(dá)肝癸鈉的作用靶點(diǎn)具有高度特異性,與血漿中其他蛋白無(wú)顯著結(jié)合活性,因此通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位與其他藥物產(chǎn)生的相互作用可以忽略不計(jì)。在推薦劑量,磺達(dá)肝癸鈉不影響血小板功能,對(duì)纖溶活性和出血時(shí)間亦無(wú)影響。此外,該藥對(duì)CY450酶無(wú)影響,因此也不會(huì)產(chǎn)生與之相關(guān)的藥物相互作用[6]。

有研究表明,磺達(dá)肝癸鈉治療急性冠脈綜合征獲益明顯優(yōu)于其他抗凝藥物,而且其出血和缺血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[7]。OASIS-5試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)磺達(dá)肝癸鈉缺血事件發(fā)生率與依諾肝素比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)卻下降大于50%,在預(yù)防支架血栓形成較肝素差[8]。OASIS-6試驗(yàn)中也觀察到,磺達(dá)肝癸鈉較LMWH可顯著降低患者病死率與AMI事件的發(fā)生,尤其是未行PCI的患者以及高?；颊呤芤娓郲9]。我國(guó)一項(xiàng)小樣本臨床研究顯示,磺達(dá)肝癸鈉和低分子肝素治療急性冠脈綜合征的療效無(wú)明顯差異,且兩者治療7 d、30 d時(shí)心血管事件的發(fā)生率也無(wú)明顯差異,說(shuō)明應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉治療急性冠脈綜合征能夠取得不劣于低分子肝素的療效和安全性[10]。

本研究結(jié)果顯示,使用磺達(dá)肝癸鈉和低分子肝素治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征,15 d內(nèi)磺達(dá)肝癸鈉組發(fā)生再發(fā)心絞痛、Q波性心肌梗死、緊急冠脈介入治療、死亡及出血例數(shù)與低分子肝素組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。這表明磺達(dá)肝癸鈉治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者療效明顯。

綜上所述,磺達(dá)肝癸鈉用于治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征,有著不劣于低分子肝素的有效性和安全性,且其使用方便。但是,由于本研究為回顧分析,難以完全避免臨床治療上醫(yī)師的主觀選擇對(duì)研究結(jié)果的影響,因此為進(jìn)一步評(píng)價(jià)磺達(dá)肝癸鈉的安全性和有效性,尚需進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究。

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