周承志* 歐陽銘 李時悅 譚 獲

（1 廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院廣州呼吸疾病研究所，廣東 廣州 510120；2 廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤血液中心，廣東 廣州 510120）

惡性胸腔積液是惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移或原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤所致，為肺癌常見并發(fā)癥之一。常導(dǎo)致心悸、氣促等癥狀，給患者造成極大痛苦，甚至危及生命。因此控制惡性胸水就能明顯改善患者生活質(zhì)量。研究表明，p53抑癌基因突變或缺失與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，重組人p53腺病毒是由人野生型p53基因和缺陷型腺病毒重組后生成的腫瘤基因治療生物制品，它將p53基因轉(zhuǎn)染給腫瘤細胞，使外源性的野生型p53基因在腫瘤細胞內(nèi)表達，從而引起腫瘤細胞程序性死亡，達到治療腫瘤的目的。為探索其對惡性胸腔積液的治療作用，我們采用胸腔穿刺排液后胸腔內(nèi)注入重重組人p53腺病毒治療治療惡性胸腔積液，并將其與傳統(tǒng)藥物沙培林治療惡性胸腔積液進行對比。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院廣州呼吸疾病研究所和腫瘤血液中心2007年1月至2009年12月96例初診肺癌并惡性胸水患者，所有患者被隨機分為治療組和對照組，治療組46 例，男35例，女11例。年齡29～76歲，中位年齡45 歲。所有病例均有病理學(xué)證實，腺癌35 例，鱗癌5例，小細胞肺癌6例。對照組50例，男性33 例，女性18例。年齡31～77 歲，平均年齡47歲。腺癌36 例，鱗癌7例，小細胞肺癌7例。所有病例均經(jīng)影像學(xué)證實為大量胸腔積液，且胸水中找到了癌細胞，明確為惡性胸水；而且所有患者均為初診惡性胸水患者，在本研究前均未采取任何抗腫瘤綜合治療和局部治療，PS 評分≤2分，預(yù)計生存期超過3 個月。治療前血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)均正常。

1.2 方法

1.2.1 化療方案

健擇1000mg/m2，靜脈滴注d1，d8；DDP 75mg/m2靜脈滴注（水化） d1；重組人p53腺病毒（今又生），由深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司研制生產(chǎn)，水針劑型，規(guī)格：1×1012VP/mL每支；沙培林（注射A 群鏈球菌）由山東魯抗醫(yī)藥集團生產(chǎn)，粉針劑型，規(guī)格：1KE/支?；熐癇 超定位行胸腔穿刺術(shù)，胸腔內(nèi)留置Arrow管（中心靜脈導(dǎo)管）閉式引流，24h內(nèi)不能超過2500mL。將胸水引流干凈后，治療組：NS20mL+今又生1支注入胸腔；對照組： NS 20mL+沙培林10KE+利多卡因10mL注入胸腔。兩組均72h 后復(fù)查B 超，若胸水吸收不佳，抽凈胸水后可重復(fù)注藥一次，最多可用3次。注射后2 h內(nèi)囑患者每15min變換1次體位，使藥液與胸膜充分接觸。每次化療前復(fù)查三大常規(guī)，肝腎功能，心電圖，胸片或CT，胸部B超?；熎陂g每周復(fù)查血常規(guī)2次。兩組患者治療前均預(yù)防性西樂葆口服，沙培林組用藥前需常規(guī)進行青霉素皮試。

1.2.2 療效與毒副反應(yīng)評定標準

①胸水吸收療效參照WHO對腫瘤藥物治療評定標準。完全緩解（CR）：胸水完全吸收，持續(xù)4 周以上；部分緩解（PR） ：胸水吸收50%以上，持續(xù)4 周以上；無變化（NC） ：胸水吸收不足50% ，持續(xù)4 周以上；進展（PD） ：胸水無變化或增加。②生活質(zhì)量按Karnofsky評分標準在治療前、治療后4周評定。好轉(zhuǎn)：KPS評分增加≥10分，并維持4 周以上；穩(wěn)定：KPS評分無明顯變化；惡化：KPS評分減少≥10分。毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標準分0～Ⅳ度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，應(yīng)用χ2檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組胸腔積液療效比較組別 [n（%）]

表2 兩組毒副作用比較 [n（%）]

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

治療組與對照組兩組胸腔積液療效比較見表1。治療組胸水吸收情況:完全緩解15 例（32.6%）、部分緩解18例（39.1%）、無變化3例 （6.52%）、進展10例（21.7%），有效71.7%；對照組胸水吸收情況:完全緩解18例（36.0%）、部分緩解21例（42.0%）、無變化2例（4.0%）、進展9例（18.0%），有效率為78.0%。兩組除了KPS評分好轉(zhuǎn)治療組高于對照組，P值＜0.05外，其他均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

2.2 毒副反應(yīng)

見表2。兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)氣胸及肺復(fù)張后肺水腫等并發(fā)癥。其中對照組有5例患者雖然青霉素皮試陰性，但注射沙培林后0.5h內(nèi)出現(xiàn)明顯胸痛、并有氣促、呼吸困難，經(jīng)吸氧，靜脈注射地塞米松后可以緩解；下次用藥時加入地塞米松未再出現(xiàn)類似反應(yīng)。所有患者均未出現(xiàn)因嚴重毒副反應(yīng)中斷治療者。治療組的胸痛和咳嗽加重發(fā)生率明顯低于對照組，治療組胸痛和咳嗽加重均只有2例，而對照組分別為10例（20.0%）和11例（22.0%）。而兩組患者在消化道反應(yīng)、骨髓抑制、發(fā)熱等不良反應(yīng)方面均無顯著性差異。

2.3 隨訪

兩組治療后均隨訪12個月。治療組胸水緩解期5～12個月，觀察組6～12個月，兩組患者治療有效者均無因胸水復(fù)發(fā)而導(dǎo)致死亡病例。

3 討 論

惡性胸腔積液為晚期肺癌的表現(xiàn)之一。當積液量多，增長迅速時，常導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯胸悶、氣促等癥狀，甚至出現(xiàn)呼吸困難、呼吸衰竭。大多數(shù)患者難以平臥，生活不能自理，KPS評分極差，患者承受著極大的生理和心理上雙重痛苦和壓力。僅單純給予穿刺排液、脫水等對癥處理，常不能有效控制胸水的增長，且容易造成電解質(zhì)紊亂、白蛋白丟失，而低蛋白血癥使胸水更難以控制，從而形成惡性循環(huán)。肺癌伴大量胸腔積液治療目前沒有明確治療指南，臨床上可以采取局部注射藥物，放射治療，中醫(yī)中藥或手術(shù)治療。其中以局部注藥效果較好而廣為采用。局部治療早期多采用硬化治療，如采用胸腔內(nèi)注入四環(huán)素粉、多西環(huán)素等[1]，使局部產(chǎn)生無菌性炎癥、粘連臟壁胸膜，但因其高熱、胸痛等副作用發(fā)生率極高，患者不易接受，現(xiàn)已很少使用。后來又發(fā)展為胸腔內(nèi)注入化療藥（如順鉑、卡珀、博來霉素等）[2,3]，取得一定的效果，但由于其消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)毒性較大，影響全身化療藥物用量，而且一般只對那些放、化療敏感的細胞類型效果好，而對于鱗癌，高分化腺癌等效果較差，從而限制了它們的應(yīng)用。近年來生物制劑在臨床治療惡性胸水上應(yīng)用廣泛。其中以沙培林的報道最多[4,5]。沙培林（OK-432）是經(jīng)青霉素處理的A3型溶血性鏈球菌，是一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑。局部注射后刺激胸膜產(chǎn)生無菌性炎癥，誘發(fā)胸膜的粘連，抑制胸水的產(chǎn)生；同時能激活宿主細胞免疫功能，提高NK 細胞和T 細胞活性，與化療藥物合用提高抗腫瘤活性，增加療效，還能減輕化療藥物對骨髓的抑制作用。目前已經(jīng)在臨床上廣為應(yīng)用。

p53基因是腫瘤抑癌基因家族中的重要成員之一，是目前研究最多的腫瘤抑制基因。50%～70%的肺癌患者存在p53 基因突變[6]。重組人p53腺病毒是通過復(fù)制缺陷型腺病毒將野生型p53基因片斷導(dǎo)入腫瘤細胞，而實現(xiàn)基因治療的目的。重組人p53腺病毒治療頭頸部腫瘤已取得較滿意的療效，并具有可靠的安全性[7]，在肺癌治療中的應(yīng)用也已進入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗階段，并取得了一定的效果[8]。目前，國內(nèi)外有關(guān)直接用重組人p53腺病毒來控制惡性胸腔積液的報道尚少，本研究將重組人p53腺病毒與沙培林治療初診惡性胸腔積液進行對比后發(fā)現(xiàn)：兩組患者有效率接近，均能在短期內(nèi)觀察到胸水量的明顯減少，患者一般狀況明顯改善，氣促、呼吸困難等癥狀得以緩解，生活質(zhì)量提高；在不良反應(yīng)方面，如消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)毒性，兩組患者發(fā)生率基本接近，說明二者對全身化療導(dǎo)致的不良反應(yīng)即無明顯增加，也不能減輕其不良反應(yīng)；在過敏反應(yīng)方面，沙培林組出現(xiàn)5例，而今又生組無1例出現(xiàn)，但由于樣本量少，未出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，但至少提示我們：對于有過敏體質(zhì)的患者，即使青霉素皮試陰性，沙培林胸腔注入后仍然有過敏反應(yīng)可能，所以對于此類患者，應(yīng)該慎用沙培林，可以考慮用今又生；此外，沙培林組的胸痛和咳嗽加重人數(shù)明顯高于今又生組，這可能是由于沙培林的局部刺激和粘連作用太強所致，對比兩組患者治療后的胸片和胸水B可以發(fā)現(xiàn)：沙培林組患者的胸膜牽拉、增厚和光點增多明顯多于今又生組。所以我們認為對于KPS評分較低的患者，特別是雙側(cè)胸腔積液患者，今又生胸腔內(nèi)注入較沙培林副作用更少，臨床獲益可能更多。

重組人p53腺病毒胸腔內(nèi)注入治療惡性胸腔積液安全有效，短期內(nèi)可以緩解患者的臨床癥狀，改善其生活質(zhì)量。為臨床治療惡性胸腔積液提供了一個新的治療途徑。

[1]范小紅,韓寶惠.惡性胸腔積液的治療[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2005,4(3):179-180.

[2]利宇,楊玨,趙衛(wèi),等.支氣管動脈灌注化療加免疫治療肺癌伴惡性胸水的臨床研究[J].中國肺癌雜志,2002,5(5):360-362.

[3]王達飛,蔣澤華.中心靜脈導(dǎo)管引流胸腔積液并注入博來霉素治療癌性胸水療效觀察[J].腫瘤防治研究,2006,33(10):765-766.

[4]鄭小靈,林娟.沙培林治療癌性胸水臨床觀察[J].實用腫瘤學(xué)雜志,2001,15(1):58-59.

[5]賈嶸,徐云華.沙培林、博萊霉素及白細胞介素一2胸腔注射治療肺癌引起的惡性胸腔積液療效比較[J].中國醫(yī)師進修雜志,2006,29(2) :42-43.

[6]Wistuba II,Gazdar AF,Minna JD.Molecular genetics of small cell lung carcinoma[J].Semin Oncol,2001,28 (2 Suppl 4) : 3213.

[7]Zhang SW,Xiao SW,Liu CQ.Treatment of head and neck squamous cell carcinoma by recombinant adenovirus-p53 combined with radiotherapy;a phaseⅡelinical trial of 42 cases[J].Natl Med J Chin,2003,23(83):2023-2028.

[8]王朝霞.重組腺病毒p53基因治療肺癌的研究進展[J].中國肺癌雜志,2005,8(2):148-150.