蔡 偉 ，李 健 ，張 薇 ，徐積兄 *

1.南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)教研室，江西 南昌 330006；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西 南昌 330006

最初研究提示，抵抗素是嚙齒類動(dòng)物脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，與胰島素抵抗有關(guān)，可能是聯(lián)系肥胖與2型糖尿病的橋梁[1]。目前越來(lái)越多的證據(jù)表明，人類的抵抗素表達(dá)在多種非脂肪細(xì)胞包括單核細(xì)胞等作為一種炎癥細(xì)胞因子，可能參與炎癥過(guò)程[2-3]。眾所周知，糖耐量減低者（IGT）心腦血管病變發(fā)生率較糖耐量正常者（NGT）明顯增高。而且IGT者抵抗素水平也較NGT者明顯升高[4]。二甲雙胍不但具有減少胰島素抵抗以抗高血糖的作用，同時(shí)具有降糖以外的作用如抗炎癥等[5]，減少糖尿病心腦血管病變的發(fā)生發(fā)展。故本研究旨在探討鹽酸二甲雙胍對(duì)IGT者血清抵抗素水平的影響作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2010年4月～2011年8月，在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門(mén)診進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）的人群中，選取糖耐量減低者（IGT）96例，年齡39～65歲；男51例，女45例。根據(jù)1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖（FBG）＜7.0 mmol/L且7.8 mmol/L≤餐后2 h血糖 （2 hPBG）＜11.1 mmol/L診斷為IGT。以上對(duì)象均未服用影響血糖的藥物，并排除心肺、肝腎功能不全以及急慢性感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)等。

1.2 研究方法

1.2.1 分組與干預(yù)方法 將以上96例IGT者隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組48例和治療組48例。對(duì)照組：通過(guò)指導(dǎo)進(jìn)行飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療；治療組在飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸二甲雙胍片（格華止，中美施貴寶公司）500～1500 mg/d，分2～3次于飯后服用，鹽酸二甲雙胍片從500 mg開(kāi)始逐漸增加至1500 mg，并根據(jù)血糖水平進(jìn)行適當(dāng)增加或減量。分別于第 0、2、4、8、12、16 周隨訪（包括電話隨訪）以及第 24 周隨訪。

1.2.2 臨床及實(shí)驗(yàn)指標(biāo) 分別在0、12和24周，測(cè)定體質(zhì)量指數(shù)（BMI，kg/m2）、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），抽取空腹和餐后2 h靜脈血，測(cè)定空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血三酰甘油（TG）和總膽固醇（TC）、血尿素氮（BUN）和肌酐（SCr）以及餐后 2 h 血糖（2 hPBG）和餐后2 h胰島素（2 hPINS）等。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定空腹血清抵抗素水平 （試劑盒購(gòu)自于R&B公司生產(chǎn)的人抵抗素ELISA試劑盒），血清胰島素采用放免法測(cè)定，以上生化指標(biāo)由全自動(dòng)生化儀測(cè)定。以HOMA胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）評(píng)價(jià)胰島素抵抗（IR）：HOMA-IR=FINS×FPG/22.5[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，非正態(tài)分布的數(shù)值變量經(jīng)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行分析并以自然對(duì)數(shù)（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析；校正混雜因素采用協(xié)方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況及不良反應(yīng)

在隨訪研究過(guò)程中，其中3例患者中途停止服用鹽酸二甲雙胍而退出（2例出現(xiàn)不能耐受的胃腸道反應(yīng)和1例自行停用），3例患者失訪 （對(duì)照組2例和治療組1例），1例患者（對(duì)照組）自行加用降糖中成藥被排除，共89例（對(duì)照組45例和治療組44例）完成24周臨床觀察并納入統(tǒng)計(jì)分析。

2.2 兩組各項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)指標(biāo)和血清抵抗素基線水平比較

在基線水平各項(xiàng)臨床及實(shí)驗(yàn)指標(biāo)包括性別、年齡、BMI、血糖（FBG 和 PBG）、血壓（SBP 和 DBP）、血胰島素（FINS 和PINS）、HOMA-IR以及血TG和TC等，在兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

2.3 兩組干預(yù)治療前后各項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)指標(biāo)和血清抵抗素水平的比較

與干預(yù)治療前相比，對(duì)照組和治療組的BMI、FBG、PBG、HbA1c、SBP、FINS、PINS、HOMA-IR、TG 和 TC 等水平， 在干預(yù)治療24周后均明顯下降且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，干預(yù)治療24周后治療組的BMI、FBG、PBG、HbA1c、FINS、PINS和HOMA-IR等水平均明顯降低，且兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

與干預(yù)治療前相比，治療組血清抵抗素水平在干預(yù)治療24周后明顯下降且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），而且明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）；經(jīng)校正 BMI和 HbA1c后，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而對(duì)照組血清抵抗素水平在干預(yù)治療24周后有所下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.063）。見(jiàn)表2。

3 討論

糖尿病在全球流行形勢(shì)非常嚴(yán)峻，我國(guó)糖尿病患病例數(shù)已超過(guò)9.2千萬(wàn)，同時(shí)IGT患病例數(shù)已超過(guò)1億[7]。糖尿病心腦血管并發(fā)癥仍然為糖尿病患者主要的致殘、致死原因。IGT不但是糖尿病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，而且即使是在IGT階段心腦血管病變發(fā)生率就開(kāi)始明顯升高。因此，如何有效地防治糖尿病及其相關(guān)血管并發(fā)癥，仍然是目前亟待解決的重大研究課題。雖然，糖代謝異常導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的確切機(jī)制至今仍不夠清楚，但已有許多研究表明炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用[8]。

Steppan等[1]最初在嚙齒類動(dòng)物脂肪細(xì)胞上研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素是一種與胰島素抵抗有關(guān)的細(xì)胞因子，并認(rèn)為可能是肥胖與2型糖尿病的聯(lián)系所在。但是目前越來(lái)越多的證據(jù)表明人類的抵抗素主要表達(dá)在單核細(xì)胞等多種非脂肪細(xì)胞上，并作為一種炎癥因子可能參與一些炎癥疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[2-3，9]。有研究提示IGT患者血清抵抗素水平明顯升高，并與血壓升高具有相關(guān)性[4，10]。

表1 兩組各項(xiàng)臨床及實(shí)驗(yàn)指標(biāo)基線水平比較（）

表1 兩組各項(xiàng)臨床及實(shí)驗(yàn)指標(biāo)基線水平比較（）

注：1 mm Hg=0.133 kPa

2 hPBG（mmol/L）HbA1c（%） SBP（mm Hg）對(duì)照組治療組組別 例數(shù) 性別（男/女）454424/2125/19年齡（歲）50.4±12.951.0±13.1 BMI（kg/m2）25.3±2.125.2±2.0 FBG（mmol/L）5.9±0.95.9±1.09.2±1.89.3±1.96.3±0.26.3±0.2131±10132±11 TC（mmol/L） 抵抗素（ng/ml）對(duì)照組治療組組別 例數(shù) DBP（mm Hg）454482±982±10 LN（FINS）（mU/L）2.3±0.32.4±0.3 LN（PINS）（mU/L）4.9±1.55.0±1.4 LN（HOMA-IR）0.54±0.210.53±0.19 TG（mmol/L）1.6±0.31.6±0.44.9±1.05.0±1.00.70±0.630.70±0.61

表2 兩組干預(yù)治療12、24周各項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)指標(biāo)和血清抵抗素水平的比較（）

表2 兩組干預(yù)治療12、24周各項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)指標(biāo)和血清抵抗素水平的比較（）

注：與對(duì)照組 24 周比較，*P＜0.05；與 0 周比較，﹟P＜0.05

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本研究結(jié)果顯示，通過(guò)對(duì)IGT患者使用鹽酸二甲雙胍治療，可以明顯減低血清抵抗素水平，而且經(jīng)校正BMI和HbA1c后治療前后的差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對(duì)照組血清抵抗素水平在干預(yù)前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P=0.063），從而提示鹽酸二甲雙胍降低IGT者血清抵抗素水平的作用，并不完全依賴于體重的減少和血糖的下降。至于二甲雙胍如何影響血清抵抗素的作用機(jī)制，目前仍不清楚。推測(cè)可能與二甲雙胍能夠激活磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）以及NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。這些AMPK信號(hào)傳導(dǎo)通路在炎癥過(guò)程中的發(fā)揮著重要的作用，二甲雙胍通過(guò)激活A(yù)MPK以及NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路，影響炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)及相互作用，導(dǎo)致一系列炎癥反應(yīng)過(guò)程的發(fā)生發(fā)展[5，11]。

總之，本研究提示二甲雙胍不僅能改善IGT患者的糖代謝狀況，同時(shí)可以明顯減低IGT患者血清抵抗素水平。但是，由于本研究樣本量較小而且隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，故有待于后續(xù)的隨訪研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)以上研究結(jié)果。

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