陳林芳，丁新生，田向陽(yáng)，趙衛(wèi)東

隨著生活水平的提高，腦血管病已呈現(xiàn)逐年增高的趨勢(shì)，其中急性腦梗死約占腦血管病的75%，且致死率、致殘率較高。目前，還沒(méi)有公認(rèn)的指標(biāo)可用于預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)卒中后的神經(jīng)損害。許多學(xué)者認(rèn)為，神經(jīng)化學(xué)標(biāo)志物可能是判斷神經(jīng)損害的方法之一。在治療方面，除進(jìn)行抗血小板聚集、溶栓、降纖外，神經(jīng)保護(hù)亦是治療方向之一。新型自由基清除劑依達(dá)拉奉在腦梗死早期應(yīng)用對(duì)腦缺血時(shí)神經(jīng)細(xì)胞膜所產(chǎn)生的自由基有清除作用，能減輕各種代謝毒物對(duì)腦細(xì)胞的損害，從而改善預(yù)后［1］。本試驗(yàn)測(cè)定了急性腦梗死患者應(yīng)用依達(dá)拉奉治療前后血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)含量及神經(jīng)功能缺損的變化，旨在探討血清中NSE、hs-CRP含量與神經(jīng)功能缺損的關(guān)系及依達(dá)拉奉的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1-12月在我院住院的符合條件的急性腦梗死患者90例，隨機(jī)分為2組，依達(dá)拉奉組和對(duì)照組，每組45例。其中依達(dá)拉奉組因患者不合作提前出院而脫落3例，對(duì)照組因患者不合作提前出院而脫落2例，對(duì)實(shí)際完成的85例患者進(jìn)行有效性分析。依達(dá)拉奉組42例，其中男27例，女15例;年齡45～79歲，平均(62.8±9.5)歲;病程8～46 h，平均病程(25.8 ±10.2)h;伴高血壓31例，伴糖尿病8例;主要梗死部位:額葉3例，頂葉3例，顳葉6例，基底節(jié)區(qū)26例，小腦2例，腦干2例。對(duì)照組43例，其中男29例，女14例;年齡46～77歲，平均(62.4±8.2)歲;病程7～47 h，平均病程(25.4±10.4)h;伴高血壓30例，伴糖尿病9例;主要梗死部位:額葉2例，頂葉5例，顳葉3例，基底節(jié)區(qū) 30例，小腦1例，腦干2例。兩組年齡、發(fā)病時(shí)間、梗死部位等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①40～80歲住院患者，性別不限;②發(fā)病48 h以內(nèi);③符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí);④首次發(fā)病或既往發(fā)病的肢體癱瘓后遺癥不影響神經(jīng)功能評(píng)分的再次發(fā)病患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合以上入選標(biāo)準(zhǔn);②合并嚴(yán)重的各系統(tǒng)(如心肝腎)功能不全;③其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，如腦炎、腦膜炎;④嚴(yán)重精神疾病、癡呆;⑤過(guò)敏體質(zhì);⑥應(yīng)用炎癥抑制藥物及免疫抑制劑者;⑦各種急慢性炎癥、腫瘤及結(jié)締組織病。

1.4 治療方法 兩組均避免使用其他抗氧化劑和自由基清除劑，如尼莫地平、維生素 E、大劑量維生素C、甘露醇及胞二磷膽堿等。治療期間均予以必要的對(duì)癥處理，如控制血壓、血糖及血脂，顱內(nèi)壓高者降低顱內(nèi)壓等。配合早期康復(fù)訓(xùn)練，于入院后第24 h開(kāi)始，包括:①運(yùn)動(dòng)療法保持關(guān)節(jié)活動(dòng)度訓(xùn)練;②床上四肢體位的擺放;③平衡功能訓(xùn)練;④步態(tài)訓(xùn)練;⑤日常生活活動(dòng)能力訓(xùn)練。1次/d，每次1 h。依達(dá)拉奉組加用依達(dá)拉奉30 mg+0.9%氯化鈉溶液100mL靜脈滴注;每日2次，連續(xù)治療14 d。

1.5 試驗(yàn)方法 兩組分別于治療前、治療后7 d和14d取患者橈靜脈血，離心20min(3000 r/min)，取血清－20℃保存待測(cè)。NSE測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法，hs-CRP測(cè)定采用免疫比濁法，嚴(yán)格按照測(cè)試劑盒的說(shuō)明進(jìn)行檢測(cè)。

1.6 神經(jīng)功能缺損評(píng)定 神經(jīng)功能缺損指標(biāo)采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分，于治療前及治療后14 d分別予以評(píng)分，將治療前病情按評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為三型:輕度(0～5分)，中度(6～14分)，重度(≥15分)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清NSE、hs-CRP含量與神經(jīng)功能缺損評(píng)分的關(guān)系及用直線相關(guān)分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)P=0.05)。

2 結(jié)果

2.1 所有腦梗死患者治療前血清NSE、hs-CRP含量與神經(jīng)功能缺損的關(guān)系 85例患者治療前血清NSE含量與NIHSS評(píng)分呈明顯正相關(guān)(r=0.984，P＜0.01)，血清hs-CRP含量與NIHSS評(píng)分呈明顯正相關(guān)(r=0.98，P ＜0.01)，見(jiàn)表1。

表1 血清NSE、hs-CRP含量與神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NHISS)的關(guān)系

2.2 治療前后神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分 治療后兩組神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較及各組神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較)

表2 兩組神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較)

14 d依達(dá)拉奉組(n=42)組別 治療前 治療后11.6±3.9 7.6±3.3對(duì)照組(n=43)11.1±3.7 9.4±3.4

2.3 血清NSE含量的變化 治療后7 d和14 d，兩組血清NSE的含量較治療前降低(P＜0.05)，且治療組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 血清 NSE含量(μg/L)的變化()

表3 血清 NSE含量(μg/L)的變化()

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2.4 血清hs-CRP含量的變化 治療后7 d和14 d，兩組血清hs-CRP含量均較治療前降低(P＜0.05)，且治療組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 血清hs-CRP含量(mg/L)的變化()

表4 血清hs-CRP含量(mg/L)的變化()

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3 討論

正常情況下，NSE特異地存在于神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，是神經(jīng)元損傷各種標(biāo)志酶中最靈敏的指標(biāo)。當(dāng)發(fā)生腦組織缺血缺氧等損傷時(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞膜完整性被破壞，NSE從細(xì)胞內(nèi)迅速釋放入細(xì)胞間隙，并進(jìn)入腦脊液或血液，引起血清及腦脊液NSE增高，其含量變化與缺血性腦損傷程度相關(guān)，測(cè)定血清NSE濃度可以作為判斷腦實(shí)質(zhì)損害的敏感指標(biāo)［2］。

hS-CRP是一種炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，在急性腦梗死患者血清中都有不同程度異常表達(dá)，其血中濃度和病理?yè)p傷程度有明顯相關(guān)性，能反映急性腦梗死的嚴(yán)重程度。研究顯示，急性腦梗死發(fā)生后6～8 h hS-CRP開(kāi)始升高，24～48 h可達(dá)峰值，持續(xù)約1周左右，多在2～4周后逐漸恢復(fù)到病前水平。梗死面積越大，神經(jīng)功能缺損程度越重，hS-CRP表達(dá)越高。hs-CRP隨病情的好轉(zhuǎn)而下降，可作為判斷急性腦梗死病情、預(yù)后和治療效果的一個(gè)重要指標(biāo)［3-4］。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評(píng)分評(píng)定的項(xiàng)目包括意識(shí)水平、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、肢體運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、語(yǔ)言等，把這些障礙的有無(wú)及程度進(jìn)行定量化而得出數(shù)值，病情越重，分值越高，因而可以反映病情輕重程度。本試驗(yàn)中，85例腦梗死患者NHISS評(píng)分的變化趨勢(shì)與血清NSE、hs-CRP的變化趨勢(shì)一致?；颊卟∏樵街兀窠?jīng)元損傷越嚴(yán)重，炎癥活動(dòng)程度越高，NSE、hs-CRP進(jìn)入血液越多，而病情重表現(xiàn)為NHISS分值高。由此可見(jiàn)，通過(guò)血清NSE、hs-CRP水平的監(jiān)測(cè)，可以明確病情的輕重程度。

許多病理機(jī)制研究證實(shí)，發(fā)生急性腦梗死時(shí)，由于能量代謝障礙，通過(guò)線粒體呼吸鏈損傷，花生四烯酸代謝、白細(xì)胞(爆發(fā)呼吸)等途徑產(chǎn)生自由基，并破壞自由基的清除平衡，從而使氧自由基蓄積［5］。再灌注后，氧供充分，又可大量產(chǎn)生自由基，引起瀑式的自由基級(jí)聯(lián)反應(yīng)。自由基主要攻擊脂質(zhì)膜，使細(xì)胞通透性增加，各種細(xì)胞器解體，加速細(xì)胞毒性腦水腫［6］。自由基還可攻擊血管內(nèi)皮細(xì)胞膜，加速血源性腦水腫［7-8］。因此，腦缺血再灌注后，腦水腫的形成及腦細(xì)胞凋亡與氧自由基有密切關(guān)系。

依達(dá)拉奉是一種強(qiáng)效的自由基清除劑和抗氧化劑，主要成分為 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子量小，結(jié)構(gòu)上具有親脂基團(tuán)，血腦脊液屏障的通透性高達(dá)60%。它可以通過(guò)提供一個(gè)氫原子給氧自由基或脂性自由基，形成無(wú)活性的依達(dá)拉奉自由基，并形成終產(chǎn)物OPB(2-氧-3-苯基-丁酸)后經(jīng)尿排出體外，從而降低羥自由基的濃度［9］，抑制炎性細(xì)胞因子白介素4、白介素6及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等的產(chǎn)生，從而保護(hù)細(xì)胞免受損傷，平衡體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷［10-13］。同時(shí)，依達(dá)拉奉還可以減輕腦血管痙攣，增加腦梗死部位低灌注區(qū)的血流，預(yù)防梗死進(jìn)展［14-15］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，依達(dá)拉奉具有腦保護(hù)作用，尤其是腦缺血缺氧早期使用依達(dá)拉奉，可減輕再灌注損傷［16］，保護(hù)腦細(xì)胞，減輕神經(jīng)功能缺損［17］。

本研究在急性腦梗死早期(48 h以內(nèi))使用依達(dá)拉奉30 mg，靜脈滴注，2次/d，連續(xù)14 d。治療后，兩組血清NSE、hs-CRP含量均下降，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療后，依達(dá)拉奉組對(duì)神經(jīng)功能缺損的改善優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。說(shuō)明依達(dá)拉奉可以降低NSE和hs-CRP水平，減輕腦細(xì)胞再灌注損傷，改善神經(jīng)功能缺損。同時(shí)，兩組治療過(guò)程中均未出現(xiàn)肝腎功能損傷、凝血功能異常等副作用，安全性高。

綜上所述，腦梗死急性期血清NSE、hs-CRP含量可反映腦梗死的病情程度，可作為評(píng)估患者神經(jīng)功能恢復(fù)程度及評(píng)價(jià)預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)，具有重要臨床參考價(jià)值。而依達(dá)拉奉作為新型自由基清除劑，能改善腦梗死患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，特別是對(duì)于急性腦梗死，早期使用療效更好，安全性高，值得臨床推廣使用。

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