魏 戌 謝雁鳴

(中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京市東城區(qū)東直門內(nèi)南小街16號中國中醫(yī)科學(xué)院大白樓431室，100700)

近年來絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Postmenopausal Osteoporosis，PMOP)發(fā)病率呈上升趨勢，嚴重影響中老年婦女的正常工作和生活質(zhì)量。我們主要參考了國內(nèi)外2005－2010年發(fā)表的關(guān)于PMOP臨床研究的文獻及部分經(jīng)典文獻，對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥常用的中醫(yī)療效評價指標進行總結(jié)，并介紹療效評價的新思路與新方法。

1 PMOP中醫(yī)療效評價方法

1.1 重要結(jié)局事件評價 WHO在1998年提出傳統(tǒng)中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥的中藥研發(fā)必須基于兩個要素，一個是指導(dǎo)理論，即傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)理論的基本特征——整體觀念，另一個則是療效評價的終點指標，即減少脆性骨折的發(fā)生［1］。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥最常見且嚴重的并發(fā)癥就是骨折，與年齡、絕經(jīng)時間有一定關(guān)系，主要特征是骨組織的骨量減少，微結(jié)構(gòu)退行變，骨脆性增加從而容易發(fā)生骨折［2］。而國內(nèi)文獻［3－5］多報道PMOP骨折后中醫(yī)藥的干預(yù)，證明中藥方劑對促進患者骨愈合和增加骨密度有良好的治療作用。在所檢索到的中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的文獻中，極少試驗以骨折發(fā)生率作為臨床觀察的結(jié)局指標。因此，中醫(yī)療效評價的終點結(jié)局指標應(yīng)設(shè)計重要臨床結(jié)局事件，重點考慮骨折的原因(跌仆、閃挫等)、部位(脊柱椎體、髖部、橈骨等)、次數(shù)以及相關(guān)影響因素(年齡、絕經(jīng)年限等)。

1.2 實驗室指標的療效評價 實驗室指標并不是真正的臨床結(jié)局，骨密度作為替代指標，能反映骨質(zhì)疏松的程度，骨密度可用來解釋由治療引起的臨床結(jié)局變化的凈效應(yīng)，與臨床結(jié)局有高度相關(guān)性，已有研究證明絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松性椎體骨折與腰椎骨密度密切相關(guān)［6］。根據(jù)2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南:西醫(yī)疾病部分》中以骨密度(BMD)檢測T值為指標的骨質(zhì)疏松癥診斷標準，骨密度＞M－1SD為骨量正常，M－1SD～M－2.0SD為骨量減少，＜M－2.0SD為骨質(zhì)疏松。

常見的骨代謝指標可分為骨形成與骨吸收指標，骨形成指標有:雌二醇(E2)、骨鈣素(BGP)、降鈣素(CT)［7－8］，雌二醇是卵巢分泌的類固醇激素，是主要的雌性激素，而絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生主要與卵巢功能減退密切相關(guān)。BGP是骨中的一種重要的非膠元蛋白，是成骨細胞的特異產(chǎn)物，是骨轉(zhuǎn)化活躍與否的標志。CT是主要由甲狀腺c細胞合成和分泌的一種激素，對骨代謝有重要的調(diào)節(jié)作用。骨吸收指標有:血鈣(Ca)、血磷(P)、血清堿性磷酸酶(ALP)［9－10］、白介素系列指標(IL －1、IL －4、IL －6、IL －10)［11－12］、腫瘤壞死因子(TNF－α)、胰島素樣生長因子(IGF－1)等。鈣與磷以骨鹽的形式沉積于骨組織，鈣、磷的數(shù)值失衡常常影響成骨作用，負鈣平衡是引起絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的另一重要原因。血清ALP約40% ～75%由成骨細胞產(chǎn)生，其活性可反映成骨細胞功能的強弱。IL－1、IL－4、IL－6、IL－10與腫瘤壞死因子是目前文獻報道中與骨吸收相關(guān)度較高的細胞因子，與成骨細胞的骨形成、破骨細胞的活性有很重要的關(guān)系，而胰島素樣生長因子主要參與骨細胞生長、增殖與代謝的調(diào)節(jié)。與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥可能有關(guān)的生化指標涉及甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)，以及血清瘦素(Leptin)、一氧化氮(NO)［13－16］等。謝雁鳴等［17］在 2005 年完成了中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效與安全性系統(tǒng)評價，比較中醫(yī)藥與其他療法療效的隨機或半隨機對照試驗，療效評價指標涉及到腰椎、橈骨、股骨頸、橈骨中、下1/3部位、尺骨、ward’s區(qū)、大轉(zhuǎn)子、髖部的骨密度，以及血清雌二醇、血清鈣，但中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效證據(jù)仍十分有限，尚需更多高質(zhì)量研究以增加證據(jù)的強度。

1.3 中醫(yī)證候療效評價 中醫(yī)證候診斷與療效評價是中醫(yī)臨床科研中尚存爭議的問題，證候的診斷標準與療效評定標準并不能完全劃等號。作為中醫(yī)的“主癥”，證候的診斷指標往往具有較高的特異度，但將其運用于療效評價中常常具有較低的靈敏度，如“齒脫”可能是診斷腎虛的特異性指標，但并非是療效評價的敏感性指標。在證候的臨床療效評價中，需要依靠證候改善程度來反映療效。目前，證候研究主要參考2002年版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［18］。PMOP臨床研究主要是腎陽虛證［19－20］，常常采用癥狀分級量化(輕、中、重)或者是癥狀賦分的方法(0分、2分、4分、6分或者0分、1分、2分、3分)來進行程度的評定，最后通過尼莫地平法來判定療效(臨床痊愈、顯效、有效、無效)。該評價方法缺點在于尚未考慮到各癥狀指標對于證候的貢獻度，僅僅是計算癥狀的總積分，故忽視了各指標之間的差異。近年來有諸多學(xué)者對此方法的科學(xué)性提出了質(zhì)疑，并且提出用患者報告結(jié)局(PatientReport Outcome，PRO)、中醫(yī)醫(yī)生報告結(jié)局［21］以及基于結(jié)局指標相關(guān)性［22］來評價中醫(yī)證候療效。

1.4 生存質(zhì)量評價 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的常見癥狀有疼痛、腰膝酸軟、身材變矮、駝背等，對于中老年婦女而言，不但影響其機體功能，而且對于生活質(zhì)量也有嚴重的影響。SF－36量表是普適性生存質(zhì)量量表，主要用于不同健康狀態(tài)和疾病類型不一的一般人群，可運用到臨床試驗中。李沛等［23］觀察針刺組、艾灸組、口服鈣爾奇D組治療前后生存質(zhì)量(SF－36)量表各維度分值的變化，共4月療程，通過試驗證明以“髓會”穴透刺為主治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥能顯著改善患者生存質(zhì)量。邵敏［24］在2002年對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松生存質(zhì)量的評定方法與相關(guān)內(nèi)容進行了深入的研究，包括測定對象的選擇、基本項目與指標、測評方法、統(tǒng)計方法、評定內(nèi)容、量表要求、設(shè)計步驟等方面，同時制定了健康調(diào)查表。目前報道的PMOP生存質(zhì)量評價多為國外引進的量表，中醫(yī)學(xué)量表的研制應(yīng)考慮疼痛、精神、飲食、睡眠、二便、情緒等方面來反映健康狀況，遵循中醫(yī)理論，體現(xiàn)中醫(yī)評價的特點。

2 PMOP中醫(yī)療效評價新方法

2.1 中醫(yī)復(fù)雜干預(yù)與臨床療效評價

2.1.1 中醫(yī)復(fù)雜干預(yù)的概念 中醫(yī)復(fù)雜干預(yù)是復(fù)雜的藥物和非藥物的集合干預(yù)，以基礎(chǔ)性的、固定的藥物干預(yù)作為核心，同時以可變的、應(yīng)急的藥物和非藥物干預(yù)作為外延。這些干預(yù)最終都是為了改善和緩解患者的臨床癥狀，促進患者的恢復(fù)，提高患者的生活質(zhì)量，延長患者的生命［25］。對于中醫(yī)復(fù)雜干預(yù)的認識，可以理解為兩個層次:一是從干預(yù)手段上來講，多種干預(yù)手段的集合，如中藥湯劑、中成藥、練功等2種或2種以上干預(yù)措施組成中醫(yī)綜合療法;二是根據(jù)動態(tài)的證候變化，當出現(xiàn)一主要證候同時兼夾其他證候時，需要以固定的藥物干預(yù)為主，同時也應(yīng)考慮兼夾證候選擇適合的中醫(yī)干預(yù)手段。

2.1.2 中醫(yī)復(fù)雜干預(yù)的臨床應(yīng)用 中醫(yī)干預(yù)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥歷史悠久，臨床上常應(yīng)用藥物、指導(dǎo)患者練功、健康教育等療法并用或相間應(yīng)用。這些治療、預(yù)防方法各有優(yōu)勢，有機結(jié)合充分發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥復(fù)雜干預(yù)治療的獨特優(yōu)勢，對中老年婦女骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和降低未來對治療的醫(yī)療費用，降低患者疼痛和骨折的發(fā)病率具有重要意義。中醫(yī)復(fù)雜干預(yù)是不同干預(yù)措施的貢獻度組合，體現(xiàn)各要素的協(xié)同作用。臨床患者并非僅以單一的證候出現(xiàn)，常常以腎陽虛為主，但兼有腎陰虛或者是血瘀證，臨床治療時常常以主癥為主，給予針對兼癥相應(yīng)的干預(yù)措施。

2.1.3 中醫(yī)復(fù)雜干預(yù)療效評價的方法學(xué)探索 中醫(yī)復(fù)雜干預(yù)的臨床療效評價涉及到許多方面的內(nèi)容，支英杰等［26］結(jié)合中醫(yī)辨證論治的特點，參照國外復(fù)雜干預(yù)模型，闡述了中醫(yī)復(fù)雜干預(yù)評價模型的研究步驟?？偣卜譃槔碚摷僬f、模型構(gòu)建、篩選優(yōu)化、探索性試驗、驗證、推廣應(yīng)用等6階段，認為中醫(yī)干預(yù)的復(fù)雜之處在于:其一為辨證的復(fù)雜性，其二為組方的復(fù)雜性，其三為隨癥加減的復(fù)雜性。

2.2 綜合療效評價方法 PMOP的中醫(yī)療效評價主要圍繞重要臨床事件、實驗室指標、證候療效、生存質(zhì)量來進行，但是尚不能就某一方面的療效指標有優(yōu)勢或有顯著意義作出絕對肯定性的評價，因此應(yīng)考慮從多指標或者多維度來評價中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床療效。

2.2.1 綜合療效評價的目的 中醫(yī)藥評價目標主要集中于患者整體狀態(tài)的評價，中醫(yī)師采用多種結(jié)局(實驗室指標或者癥狀)代替單一結(jié)局指標來診斷和評估患者，因此綜合療效評價方法應(yīng)該引入到傳統(tǒng)中醫(yī)藥的療效評價中。雖然每一個結(jié)局能夠應(yīng)用統(tǒng)計方法單獨評價，但是綜合考慮所有的結(jié)局是必要的，尤其是當研究者特別關(guān)注患者諸多指標綜合療效的改變時。

2.2.2 綜合療效評價的方法學(xué)探討 由于骨轉(zhuǎn)換周期緩慢，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥一般治療周期較長，臨床療效評價研究常常涉及到多個時點(如半年、1年、2年等)，屬于縱向數(shù)據(jù)時點。分析綜合療效的最早方法是對于不同結(jié)局建立一系列的多重比較試驗，最近幾年一些工作已完成［27－30］。但許多試驗要求良好的試驗設(shè)計，這在中醫(yī)藥臨床研究中是困難的，而最重要的問題是如何在療效評價模型中引入多結(jié)局指標。可使用一種潛變量去描述無法被觀測結(jié)局的情況，多指標結(jié)局即可作為潛在的變量，引入包含潛變量的線性混合模型來處理中醫(yī)藥療效評價研究中的縱向多指標結(jié)局的數(shù)據(jù)。從中醫(yī)藥理論和臨床角度來看，潛變量的方法是有意義的。例如，特殊的癥狀受到無法被直接觀察的相關(guān)證候所影響，癥狀是顯變量，而證候是相聯(lián)系的隱變量。在綜合療效評價中，單一指標結(jié)局是顯變量，而綜合療效則是潛變量。因此，臨床評價真正的指標應(yīng)該是綜合療效的改變，其基礎(chǔ)是模型中潛在變量。Catalano和Ryan［31］描述了一種模型，對于成批連續(xù)的、二分類數(shù)據(jù)采用一種潛變量的方法。Sammel和Ryan［32］討論了潛變量模型，來分析多重連續(xù)性結(jié)果。此外，Roy和Lin擴大了對縱向數(shù)據(jù)的研究［33］，并且通過EM算法討論了無法忽略的中途退出與缺失協(xié)變量的特殊病例［34］。

3 討論

中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床療效評價對于明確中藥等干預(yù)措施的實際作用意義重大，測量出中醫(yī)干預(yù)效果的效應(yīng)指標是基本思路。在單一評價的同時，我們也應(yīng)研究PMOP多指標綜合評價，以期更全面、更客觀地評價治療效果;對于中醫(yī)復(fù)雜干預(yù)治療，如何運用統(tǒng)計方法對PMOP中醫(yī)復(fù)雜干預(yù)進行評價是臨床評價中值得重視與關(guān)注的問題。

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