蔡永明，張宗鵬，劉昌孝，司端運(yùn)，陳拯民，曾 勇，姜 凌，申秀萍，田義紅，郭傳敏，柴振海，李 銘

（天津藥物研究院，天津市新藥安全評價(jià)研究中心，天津 300193）

生物技術(shù)藥物臨床前評價(jià)體系建立與應(yīng)用*

蔡永明，張宗鵬，劉昌孝，司端運(yùn)，陳拯民，曾 勇，姜 凌，申秀萍，田義紅，郭傳敏，柴振海，李 銘

（天津藥物研究院，天津市新藥安全評價(jià)研究中心，天津 300193）

生物技術(shù)藥物；臨床前評價(jià)；動(dòng)物模型

生物制藥技術(shù)是21世紀(jì)最核心的高新技術(shù)之一，以基因工程、抗體工程和細(xì)胞工程產(chǎn)品為主要代表的生物技術(shù)藥物，顯示出化學(xué)藥物無法替代的優(yōu)勢，幫助人類解決很多目前無法醫(yī)治疾病的治療問題，如腫瘤、艾滋病等。由于生物技術(shù)藥物的作用靶點(diǎn)主要是受體或抗原表位，具有種屬特異性、免疫原性、結(jié)構(gòu)確證不完全性以及多功能性等特點(diǎn)，所以采用傳統(tǒng)的臨床前評價(jià)方法并不能適用于生物技術(shù)藥物的評價(jià)。因此，建立基于生物技術(shù)藥物特點(diǎn)的藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)等完整的臨床前評價(jià)體系，對中國新藥創(chuàng)制具有重大意義。

生物技術(shù)藥物臨床前評價(jià)體系涵蓋新藥成藥性的藥代特性和安全性早期評價(jià)以及臨床前藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)等研究。建立的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型有獼猴、犬、家兔、豚鼠、金黃地鼠、大鼠、小鼠以及幼貓。創(chuàng)建的生物分析手段包括：同位素標(biāo)記/離心/超濾、酶免法、放免法、同位素示蹤法、細(xì)胞活性測定法、免疫學(xué)法結(jié)合高效液相色譜-質(zhì)譜（HPLC-MS）法等。其主要技術(shù)研究內(nèi)容包括：

生物技術(shù)創(chuàng)新藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究：1）采用抗原偶聯(lián)大分子技術(shù)，建立酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）法檢測新突變體小分子蛋白血藥濃度的方法。2）建立放免分析法（RIA）測定蛋白或多肽類藥物的生物分析方法。3）建立“同位素標(biāo)記/離心/超濾”技術(shù)測定多肽類藥物血漿蛋白結(jié)合的方法。4）建立相關(guān)動(dòng)物“豚鼠模型”研究新型重組人干擾素類藥物的組織分布及排泄。5）建立藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)（PK-PD）同步分析方法研究新型釋藥系統(tǒng)的作用及清除機(jī)制。6）建立局部給藥途徑作用于靶器官的藥代動(dòng)力學(xué)研究。7）采用同位素標(biāo)記示蹤結(jié)合三氯醋酸沉淀及高效液相色譜法（HPLC）分離方法進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究。

藥效學(xué)研究：1）建立基于不同動(dòng)物白細(xì)胞減少模型用于評價(jià)長效升高白細(xì)胞作用的細(xì)胞因子。2）建立不同血栓性疾病動(dòng)物模型用于評價(jià)葡激酶等溶栓和抗栓新藥。3）建立犬或大鼠等高血糖模型用于評價(jià)胰島素等生物藥的降血糖作用。4）建立BALB/C小鼠colon26移植瘤等小鼠模型研究靶向抗體藥物的抗腫瘤作用。5）建立“幼貓催吐活性實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀庇糜谠u價(jià)金黃色葡萄球菌腸毒素C2（SEC2）不同突變蛋白減毒作用。

毒理學(xué)研究：1）建立了間接ELISA法檢測結(jié)合抗體和細(xì)胞測活法檢測中和抗體免疫原性規(guī)范化方法。2）建立免疫原性/毒性結(jié)合細(xì)胞因子含量測定的方法研究抗體藥物的毒性作用機(jī)制。3）建立基于恒河猴長期毒性結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué)方法，評價(jià)小分子多肽藥物的安全性。4）將現(xiàn)代生物學(xué)、免疫學(xué)等技術(shù)應(yīng)用于毒理學(xué)評價(jià)中綜合分析毒性暴露的作用機(jī)制。5）建立基于不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的安全性評價(jià)方法。6）創(chuàng)建金黃地鼠模型研究基因重組干擾素的生殖毒性。7）建立不同動(dòng)物模型規(guī)范化的生物技術(shù)創(chuàng)新藥物的遺傳毒性和生殖毒性研究方法。

利用本項(xiàng)目的技術(shù)為全國各科研院所、大學(xué)和生物制藥企業(yè)等60多家單位完成了76個(gè)生物技術(shù)創(chuàng)新藥物的臨床前評價(jià)。有6個(gè)產(chǎn)品已上市，近3年取得了超過3億元的經(jīng)濟(jì)效益，10個(gè)新藥已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其余新藥在各期臨床研究或正在申請臨床研究中。為生物技術(shù)創(chuàng)新藥物臨床前評價(jià)規(guī)范研究提供了技術(shù)平臺。在國內(nèi)外發(fā)表相關(guān)學(xué)術(shù)論文50余篇，科學(xué)引文索引（SCI）18篇，專利6項(xiàng)，作為共享技術(shù)，為國內(nèi)外生物技術(shù)藥物的評價(jià)提供參考。

該項(xiàng)目是天津藥物研究院歷經(jīng)多年完成的重大科研成果，也是在國家“863”、國家支撐計(jì)劃、國家重大專項(xiàng)、天津市重大科技創(chuàng)新專項(xiàng)等科研項(xiàng)目和本院投入相應(yīng)配套資金支持下完成的。它使中國建立了符合國際水準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物評價(jià)體系，保障了人民用藥安全，促進(jìn)了中國生物技術(shù)藥物的研發(fā)進(jìn)程，在推動(dòng)中國生物技術(shù)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)化方面發(fā)揮了重要的橋梁作用。

R285.5

A

1672-1519(2011)01-封三-01

2010-10-12）

“生物技術(shù)藥物臨床前評價(jià)體系建立與應(yīng)用”2010年度獲天津市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)和天津市濱海新區(qū)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。

蔡永明（1962-），女，博士研究生，主要從事生物技術(shù)藥物臨床前評價(jià)。

張宗鵬。