邢國(guó)勝，賀桂泉，趙文君

(1.天津市天津醫(yī)院，天津 300211； 2.天津市體北醫(yī)院，天津 300060)

細(xì)胞自噬性死亡(autophagic cell death)源于希臘語，意為自體吞噬(self-eating)，簡(jiǎn)稱自噬(autophagy)，是區(qū)別于細(xì)胞凋亡(apoptosis)的另一種細(xì)胞程序性死亡(programmed cell death，PCD)形式[1]。近年來，隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)等實(shí)驗(yàn)方法的快速發(fā)展和日臻完善，尤其是酵母自噬突變株的產(chǎn)生，使細(xì)胞自噬性死亡的分子基礎(chǔ)研究有了很大的進(jìn)展，盡管藥物與細(xì)胞自噬性死亡關(guān)系的研究尚處于探索階段，但已逐步成為一個(gè)新的研究熱點(diǎn)，受到各領(lǐng)域?qū)W者的廣泛關(guān)注。通過研究藥理作用不同的各類藥物對(duì)細(xì)胞自噬性死亡的影響，可能會(huì)對(duì)許多疾病，包括心肌缺血/再灌注(ischemia-reperfusion，I/R)損傷、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤、感染等的發(fā)病機(jī)制和防治策略提出新的觀點(diǎn)。本文對(duì)近年藥物干預(yù)不同類型細(xì)胞自噬性死亡的研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 細(xì)胞自噬性死亡的分類及檢測(cè)方法

細(xì)胞自噬性死亡首見于1962年，通過電子顯微鏡觀察到其起始于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)半環(huán)狀雙層或多層膜結(jié)構(gòu)的自噬泡的形成，進(jìn)而包繞大量細(xì)胞質(zhì)和線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器，形成自噬體(autophagosome)，然后與溶酶體融合，成為自噬溶酶體(autolysosome)，最終通過溶酶體內(nèi)的蛋白酶降解其內(nèi)成分，所有這些過程均在同一細(xì)胞中完成[2]。目前細(xì)胞自噬性死亡一般分為三類：巨自噬或稱大自噬(macroautophagy)、微自噬或稱小自噬(microautophagy)及分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)[3]。巨自噬即通常所指的自噬主要負(fù)責(zé)降解細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定并永久存在的蛋白質(zhì)，產(chǎn)生氨基酸以維持細(xì)胞在缺乏營(yíng)養(yǎng)時(shí)的生存。微自噬包繞底物的是自身發(fā)生內(nèi)陷的溶酶體膜，并斷裂成小液泡以便在內(nèi)腔中消化。CMA的底物都是可溶的蛋白質(zhì)分子，在清除蛋白質(zhì)時(shí)有選擇性，而前兩者無明顯的選擇性[4]。

細(xì)胞自噬性死亡的檢測(cè)方法目前大致分為形態(tài)學(xué)方法、免疫染色方法及分子生物學(xué)技術(shù)。如同研究細(xì)胞凋亡時(shí)觀察凋亡小體的存在，用形態(tài)學(xué)方法研究細(xì)胞自噬性死亡最直接的證據(jù)就是利用電子顯微鏡觀察雙層膜的自噬體及其內(nèi)容物，在透射電鏡下可見到線粒體的腫脹變性，其周圍出現(xiàn)空泡狀雙層膜樣結(jié)構(gòu)，然后雙層膜環(huán)繞成自噬體，進(jìn)而與溶酶體融合，消化，也可見自噬溶酶體內(nèi)最終不能降解的殘?bào)w等，該方法目前被認(rèn)為是檢測(cè)自噬體的金標(biāo)準(zhǔn)。通過計(jì)算自噬體的面積或體積占整個(gè)細(xì)胞的總面積或總體積的比例，還可以對(duì)自噬性細(xì)胞死亡進(jìn)行定量檢測(cè)，但受實(shí)驗(yàn)方法的局限性，往往達(dá)不到很精確的程度[5]。免疫染色方法可直接觀察到參與自噬體膜形成的哺乳動(dòng)物自噬標(biāo)記蛋白Beclin 1和微管相關(guān)蛋白1的輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,MAP1-LC3)蛋白的表達(dá)，利用流式細(xì)胞儀或熒光顯微鏡等儀器還可對(duì)相關(guān)標(biāo)志物進(jìn)行定量或半定量測(cè)定。其中，自噬體膜標(biāo)志性蛋白質(zhì)的檢測(cè)是通過對(duì)自噬體膜上存在的Apg12/Apg5結(jié)合體和LC3等標(biāo)志性蛋白質(zhì)的檢測(cè)來定量檢測(cè)自噬，而胞質(zhì)型(I型)和膜型(II型)LC3的比例及LC3-II的含量則代表著自噬體的程度與數(shù)量[6]。另外，還可利用LC3與磷脂酰乙醇胺即腦磷脂(phosphatidyl ethanolamine,cephalin,PE)結(jié)合的形式(LC3-PE)存在于自噬體形成各階段的內(nèi)、外膜及自噬溶酶體膜上的特點(diǎn)來間接定量檢測(cè)自噬，即通過與綠色熒光蛋白 ( green fluorescent protein,GFP)結(jié)合成Apg12-Apg5-GFP和LC3-GFP來實(shí)現(xiàn)對(duì)自噬體的檢測(cè)[7]。單丹(磺)酰戊二胺(monodansylcadaverine,MDC)染色法則是一種可在分子水平分析自噬發(fā)生機(jī)制的特異性檢測(cè)方法，自噬體形成所依賴的第二個(gè)泛素樣結(jié)合系統(tǒng)(Apg8)是位于自噬囊泡膜上與MDC特異結(jié)合的生化標(biāo)志，通過熒光染色，MDC可被細(xì)胞吸收并選擇性地聚集于自噬囊泡，在熒光顯微鏡下可見核周區(qū)域陽性顯色，呈點(diǎn)狀結(jié)構(gòu)，故可利用這種方法對(duì)自噬進(jìn)行定量檢測(cè)[8]。自噬溶酶體及其不能降解產(chǎn)物(殘?bào)w)的檢測(cè)也是一種間接自噬體檢測(cè)法，自噬體和溶酶體融合后，可利用吖啶橙作為非極性反膠態(tài)分子團(tuán)的分子探針，當(dāng)自噬溶酶體內(nèi)酸性磷酸酶活性增強(qiáng)時(shí)會(huì)顯著著色，對(duì)殘?bào)w的檢測(cè)則主要是對(duì)脂褐素顆粒的顯微觀察。近年來，許多學(xué)者還利用GFP-LC3轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究自噬，也有學(xué)者利用細(xì)胞培養(yǎng)轉(zhuǎn)染技術(shù)和Beclin 1基因敲除等分子生物學(xué)方法進(jìn)行研究[9]。

2 藥物對(duì)細(xì)胞自噬性死亡的影響

2.1內(nèi)皮抑素(endostatin) 腫瘤內(nèi)的血管是新生的，腫瘤可通過這些新生的血管實(shí)現(xiàn)腫瘤間質(zhì)的血管化，并在腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散中起重要的作用。近年來，抑制腫瘤新生血管生成已成為抗腫瘤藥的新靶點(diǎn)。腫瘤內(nèi)出現(xiàn)血管后，除了血管帶給瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)外，內(nèi)皮細(xì)胞本身對(duì)瘤細(xì)胞也有旁分泌刺激作用。腫瘤新生血管的旁分泌效應(yīng)源于內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，其可刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。內(nèi)皮抑素為內(nèi)源性血管細(xì)胞增殖的強(qiáng)效生成抑制劑，既往研究顯示其可通過特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移、黏附過程，阻止血管生成而發(fā)揮抗腫瘤作用。近年研究證實(shí)，用內(nèi)皮抑素誘導(dǎo)人內(nèi)皮細(xì)胞株EAhy 926的死亡主要是自噬性的死亡。電鏡下觀察內(nèi)皮抑素作用于人內(nèi)皮細(xì)胞6，24 h后就可見大量的自噬泡。內(nèi)皮抑素產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用不依賴于caspase途徑和氧化途徑，但可被3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)和亮肽素，抑酞酶(絲氨酸，半胱氨酸溶酶體蛋白抑制劑)所調(diào)控[10]。

2.2環(huán)孢素A(cyclosporine A，CsA) 環(huán)孢素A是目前臨床上最常用的化療藥物之一，其不僅是化療藥物的增敏劑，而且可以直接抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，導(dǎo)致非典型的細(xì)胞凋亡[11]。隨著自噬研究的廣泛開展，有研究表明，環(huán)孢素A可以增強(qiáng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自噬性死亡，通過Western印跡法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，2 μmol/L濃度的環(huán)孢素A可以上調(diào)三氧化二砷誘導(dǎo)的的膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87-MG 表達(dá)Beclin-1，明顯高于環(huán)孢素A和三氧化二砷單獨(dú)對(duì)照組，LC3-II蛋白也明顯增加(P<0.05)?？梢姡┝凯h(huán)孢素A可增加三氧化二砷誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬性死亡，使其C50由單獨(dú)作用時(shí)的4.28 μmol/L降低至1.28 μmol/L[12]。

2.3丙戊酸(valproic acid，VPA) 丙戊酸是經(jīng)典的廣譜抗癲癇藥物，為組蛋白去乙?；敢种扑?histone deacetylase inhibitors,HDACIs)，具有一定的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用，可以通過半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)、p21WAF1等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和基因誘導(dǎo)使U937、Jurkat clone E6-1(Jurkat)和BALL-1等腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，其可能成為一種有潛力的抗腫瘤治療新藥物[13-15]。深入研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的基礎(chǔ)上，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的自噬也具有不同程度的誘導(dǎo)作用。經(jīng)0.25、0.50、1.00、2.00、5.00和10.0 mmol/L丙戊酸處理的人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87、T98G和SF295的細(xì)胞用透射電子顯微鏡、熒光測(cè)定儀和Westem blotting方法觀察超微結(jié)構(gòu)、自噬水平及細(xì)胞內(nèi)LC3-II、Beclin-1、p-Akt和p-p70S6K等蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，通過透射電子顯微鏡可見經(jīng)2.50 mmol/L丙戊酸處理96 h后，人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)有大量自噬體和自噬溶酶體，0.50、1.00、2.00和5.00 mmol/L丙戊酸處理后，MDC熒光強(qiáng)度均明顯強(qiáng)于對(duì)照組(P<0.05)，其自噬水平隨丙戊酸濃度的升高而逐漸增強(qiáng)；經(jīng)丙戊酸處理后，人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白LC3-II和Beclin-l表達(dá)水平明顯升高，而p-Akt和p-p70S6K表達(dá)水平明顯降低。因此，丙戊酸可誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生自噬，其誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生自噬的機(jī)制可能與阻斷Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)[16]。

2.4碳酸鋰(lithium carbonate) 碳酸鋰臨床常用于癲狂癥的治療，具有情緒控制的作用，對(duì)躁狂和抑郁交替發(fā)作的雙相情感性精神障礙有很好的治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，對(duì)反復(fù)發(fā)作的抑郁癥也有預(yù)防發(fā)作作用，可用于治療分裂-情感性精神病。近年研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鋰具有降低突變蛋白的聚集和細(xì)胞死亡率的作用，并可誘發(fā)哺乳動(dòng)物的細(xì)胞自噬。對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞株P(guān)C12，強(qiáng)力霉素能夠穩(wěn)定地誘導(dǎo)huntingtin polyQ突變體(HDQ74)的產(chǎn)生，用碳酸鋰處理后可有效地清除可溶性HDQ74，并減少HDQ74和α-synucleins的聚集，這種作用可被3-MA所抑制；在清除HDQ74和α-synucleins過程中，細(xì)胞自噬的特征蛋白質(zhì)II型LC-3的含量明顯增加，通過熒光檢測(cè)發(fā)現(xiàn)LC-3成囊泡狀分布?？梢?，碳酸鋰可通過細(xì)胞自噬清除HDQ74和α-synucleins。另外，碳酸鋰通過抑制肌醇-磷酸酶(inositolmonophosphatase，IMPase)活性引起肌醇(myoinositol)和三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)的減少，誘發(fā)細(xì)胞自噬性死亡，而加入肌醇和脯氨酰內(nèi)肽酶抑制劑(proyl endopeptidase inhibitor，PEI)后，IP3的含量提高，其引起細(xì)胞自噬的作用也被同時(shí)減弱，進(jìn)一步說明碳酸鋰鹽誘發(fā)細(xì)胞自噬性死亡的作用主要由IP3的含量來調(diào)控。碳酸鋰通過抑制IMPase來誘發(fā)細(xì)胞自噬性死亡的作用并不依賴于對(duì)mTOR的抑制，提示這可能是一個(gè)新的作用途徑[17]。

氨茶堿(aminophylline) 氨茶堿用于治療支氣管哮喘已有50多年的歷史，近年來發(fā)現(xiàn)氨茶堿除了具有支氣管舒張作用外，還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用，而后者很可能是氨茶堿治療哮喘的重要的機(jī)制。T淋巴細(xì)胞是肌體免疫調(diào)控的主要組成成分，其死亡方式對(duì)人體免疫狀態(tài)有重要影響。分別予小鼠1、5、25和125 mg/kg氨茶堿10 d后，觀察通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)分離出的脾T淋巴細(xì)胞的自噬及凋亡變化，發(fā)現(xiàn)各濃度氨茶堿組T淋巴細(xì)胞自噬率與陰性對(duì)照組比較均明顯下降(P<0.05)。氨茶堿體內(nèi)干預(yù)后，可誘導(dǎo)小鼠脾T淋巴細(xì)胞自噬率下降，凋亡率增加，提示此藥可能通過T淋巴細(xì)胞的不同程序性死亡方式來調(diào)節(jié)肌體免疫功能[18]。值得注意的是，氨茶堿在體外卻增加外周血T淋巴細(xì)胞的自噬率。同樣使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)經(jīng)氨茶堿、地塞米松干預(yù)培養(yǎng)的健康人外周血T淋巴細(xì)胞的自噬和凋亡現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)10-5～10-3mol/L的氨茶堿干預(yù)T淋巴細(xì)胞培養(yǎng)72 h后，體外培養(yǎng)的T淋巴細(xì)胞自噬率變化呈劑量依賴性，自噬率與陰性對(duì)照組比較均有顯著性差異(P<0.05)，各濃度組的自噬率和凋亡率之間均無相關(guān)性(P>0.05)；按不同細(xì)胞密度接種T淋巴細(xì)胞，10-5mol/L氨茶堿干預(yù)0、24、48和72 h后發(fā)現(xiàn)，隨著細(xì)胞密度的減少和時(shí)間的延長(zhǎng)，其自噬率有增加趨勢(shì)，但無顯著性差異。此結(jié)果說明10-5～10-3mol/L氨茶堿可誘導(dǎo)人外周血T淋巴細(xì)胞自噬率增加，而自噬與凋亡間可能相互獨(dú)立[19]。氨茶堿對(duì)細(xì)胞自噬性死亡干預(yù)的體內(nèi)和體外不一致性的相關(guān)機(jī)理研究尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。

2.6曲格列酮(troglitazone,Trog) 曲格列酮是過氧化酶體增殖激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR gamma,PPAR)的配體之一，是該類配體中第一個(gè)用于臨床治療II型糖尿病的藥物，由于其肝臟毒性大，僅上市3年就被美國(guó)FDA撤出了臨床。盡管如此，曲格列酮在某些領(lǐng)域仍具有一定的研究?jī)r(jià)值，相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究從未中斷。利用電鏡對(duì)經(jīng)25 mol/L Trog處理后的HeLa細(xì)胞(人宮頸癌上皮細(xì)胞株)進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，Trog能夠誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞自噬活動(dòng)的增加，刺激8 h后細(xì)胞內(nèi)的自噬體明顯增加；HeLa細(xì)胞轉(zhuǎn)染GFP-LC3后，用Trog刺激4 h，熒光顯微鏡下觀察GFP-LC3的點(diǎn)狀顯色數(shù)顯示相對(duì)于對(duì)照細(xì)胞，Trog明顯增加細(xì)胞自噬體的數(shù)量(P<0.01)；免疫雜交結(jié)果則顯示該藥能增加自噬相關(guān)基因LC3的表達(dá)，并于刺激后4 h達(dá)到高峰[20]。這為同類藥物的進(jìn)一步開發(fā)及臨床應(yīng)用提供了極有價(jià)值的結(jié)果。

2.7阿托伐他汀(atorvastatin) 他汀類藥是廣泛應(yīng)用于臨床的一種調(diào)脂藥，除調(diào)脂作用外，還有很多有益的心血管保護(hù)作用，被稱為他汀類藥的多效性，其中最突出的作用是改善血管內(nèi)皮功能，但其改善內(nèi)皮功能的機(jī)制尚未完全闡明。近年，有學(xué)者通過不同時(shí)相使用阿托伐他汀對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬的影響，從細(xì)胞學(xué)方面探討其可能機(jī)制。用Hank’s液替代培養(yǎng)基進(jìn)行饑餓誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生自噬的模型，在誘導(dǎo)自噬前和誘導(dǎo)過程中使細(xì)胞分別與含或不含阿托伐他汀的正常培養(yǎng)基或Hank’s液共孵育，用透射電鏡檢測(cè)空白對(duì)照組、誘導(dǎo)前和誘導(dǎo)中都應(yīng)用阿托伐他汀組,以及僅在誘導(dǎo)中應(yīng)用阿托伐他汀組和僅在誘導(dǎo)前應(yīng)用阿托伐他汀組細(xì)胞發(fā)生自噬的情況。結(jié)果各組細(xì)胞均出現(xiàn)典型的自噬細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變，與對(duì)照組相比，誘導(dǎo)前和誘導(dǎo)中都應(yīng)用阿托伐他汀組和僅在誘導(dǎo)中應(yīng)用阿托伐他汀組的自噬泡占胞質(zhì)總面積的比值均明顯降低(P<0.01)；誘導(dǎo)前應(yīng)用阿托伐他汀組的該比值低于對(duì)照組；誘導(dǎo)前和誘導(dǎo)中都應(yīng)用阿托伐他汀組的該比值低于僅在誘導(dǎo)中應(yīng)用阿托伐他汀組?？梢姡⑼蟹ニ】梢种蒲軆?nèi)皮細(xì)胞的自體吞噬，這一作用可能與阿托伐他汀改善血管內(nèi)皮功能的機(jī)制有關(guān)[21]。

2.8維生素D類似物EB1089 多年來，維生素D的抗腫瘤作用備受關(guān)注，但嚴(yán)重的高鈣血癥副作用影響了其在臨床中的應(yīng)用。于是，國(guó)內(nèi)、外學(xué)者合成并研究了一些維生素D類似物，其中，EB1089為代表藥物，其既有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，又能明顯減輕高鈣血癥的發(fā)生。EB1089對(duì)體外培養(yǎng)的所有類型的腫瘤細(xì)胞幾乎均有抑制或促分化作用，其抗腫瘤作用機(jī)制主要是誘導(dǎo)抗腫瘤細(xì)胞周期阻滯、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。用EB1089處理人乳腺癌細(xì)胞時(shí)，可引起細(xì)胞G1期阻滯，S期細(xì)胞數(shù)目下降，從而使G0/G1期細(xì)胞堆積；還可誘導(dǎo)處于G1/G2期的白血病細(xì)胞向成熟階段分化，阻遏細(xì)胞進(jìn)入S期；另外，EB1089還能抑制乳腺癌細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[22]。近年國(guó)外學(xué)者通過對(duì)EB1089的深入研究發(fā)現(xiàn)，其誘導(dǎo)的多種細(xì)胞死亡均與細(xì)胞自噬相關(guān)，MCF-7細(xì)胞死亡時(shí)雖不依賴于caspase，但也能引起染色質(zhì)凝聚和DNA斷裂。熒光顯微鏡下觀察MDC染色發(fā)現(xiàn)，約40%經(jīng)EB1089處理的MCF-7細(xì)胞呈強(qiáng)陽性。而EB1089干預(yù)共轉(zhuǎn)染了紅色熒光蛋白DsRed1和LC3-β與組蛋白2β-GFP融合蛋白的MCF-7細(xì)胞后，紅染細(xì)胞增加了約20%；干預(yù)1～4 d后，LC3-β陽性細(xì)胞開始增加；其誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡可被3-MA所抑制。EB1089的這種啟動(dòng)核凋亡的作用中包括了依賴Beclin 1的自噬途徑[23]。

3 結(jié)語與展望

自噬性死亡對(duì)細(xì)胞的存活與死亡都有作用，是把雙刃劍，但其具體機(jī)制還有待研究。藥物干預(yù)細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡與藥物的種類、細(xì)胞的類型、藥物的濃度和藥物作用細(xì)胞的時(shí)間等多種因素有關(guān)。由于自噬的特點(diǎn)，藥物誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生自噬性細(xì)胞死亡后會(huì)出現(xiàn)兩種不同的結(jié)果：一種是保護(hù)細(xì)胞防止周圍環(huán)境帶來的損害；另一種是啟動(dòng)細(xì)胞主動(dòng)性的Ⅱ型細(xì)胞死亡程序。目前，對(duì)于這兩種不同結(jié)果的產(chǎn)生還沒有發(fā)現(xiàn)特定的規(guī)律。找到靶向作用于自噬性細(xì)胞死亡分子機(jī)制的藥物對(duì)于多種疾病的分子治療具有重要的意義。通過藥物誘導(dǎo)某些對(duì)肌體有害的細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生自噬，繼而引起細(xì)胞死亡，對(duì)治療某些嚴(yán)重影響人類生存的疾病將會(huì)起到積極作用。另外，通過研究藥物對(duì)自噬性死亡相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)控，對(duì)于尋找治療腫瘤、病原體感染與免疫、神經(jīng)變性疾病和線粒體性肌病等疾病的有效措施具有重要意義，并為藥物基因組學(xué)的發(fā)展奠定基礎(chǔ)。

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