陳改玲，王 勇

（中日友好醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100029）

他汀類藥物抗心肌肥厚研究進展

陳改玲，王 勇

（中日友好醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100029）

心肌肥厚是引起心血管疾病發(fā)生率和死亡率顯著升高的獨立危險因素。早期通常是心臟對多種刺激因素產(chǎn)生的代償性反應(yīng)，隨著病情進展，心肌缺血、心力衰竭、心律失常、猝死等事件明顯上升。其主要病理變化包括心肌細胞肥大、結(jié)締組織增生、細胞體積增大而細胞數(shù)目無變化。心肌細胞肥大的分子機制主要包括：細胞外的刺激信號，細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細胞核內(nèi)的基因轉(zhuǎn)錄的活化，而胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是胞外刺激與核內(nèi)基因活化的耦聯(lián)環(huán)節(jié)，在心肌細胞肥大發(fā)生中起重要作用。他汀類藥物是目前臨床應(yīng)用廣泛且有效的調(diào)脂藥物，近年他汀類藥物調(diào)脂以外的抗心肌肥厚作用備受關(guān)注，相關(guān)研究表明，他汀類藥物對心肌肥厚發(fā)生、發(fā)展的多個信號傳導(dǎo)環(huán)節(jié)都有調(diào)控作用，現(xiàn)將其可能的作用機制予以綜述。

1 他汀對細胞外刺激信號的作用

1.1 抗炎作用

炎性細胞因子分為致炎與抑炎兩大類，前者以腫瘤壞死因子 α （tumor necrosis factor，TNF-α）、 白細胞介素（interleukin，IL）1β 和 IL-6 為代表，后者以 IL-4、IL-10 為代表。TNF-α是一種具有多種生物效應(yīng)的促炎細胞因子，參與心血管疾病的發(fā)病。在心臟駐留型巨噬細胞和心肌細胞均可以產(chǎn)生TNF-α并且心肌細胞本身也表達TNF-α受體[1]。目前認為TNF-α是一種誘導(dǎo)心肌肥厚的重要因子。在體外培養(yǎng)的乳鼠心肌細胞及成年貓科動物心肌細胞中，TNF-α可誘導(dǎo)心肌肥厚性反應(yīng)。

研究表明，IL-1β、IL-6、 心肌營養(yǎng)素-1 （cardiotropin，CT-1）等可誘導(dǎo)出特異性的心肌細胞肥大[2]。IL-6家族的成員均有一定的誘發(fā)心肌肥厚的作用，CT-l是IL-6超家族的成員，CT-1的作用要強于其他成員。IL-18是IL-l超家族的成員。最近研究發(fā)現(xiàn)IL-18在體內(nèi)外均可以使鼠類心肌細胞發(fā)生肥厚的特征性改變[3]。

研究結(jié)果[4]表明，正常大鼠心肌無炎性細胞因子表達，壓力負荷增加引起大鼠左心室心肌肥厚時，心肌炎性細胞因子IL-18、CT-1 mRNA表達顯著增加，阿托伐他汀可以降低左心室肥厚大鼠心肌IL-18、CT-1 mRNA和蛋白質(zhì)的表達，并使心臟重/體重值，左心室壁平均厚度，心肌細胞平均直徑均明顯降低。說明阿托伐他汀可以通過抑制炎癥因子IL-18、CT-1表達防止壓力負荷導(dǎo)致的心肌肥厚。西利伐他汀則可減輕炎癥、降低細胞因子的表達，抑制活化蛋白（activating protein，AP-1）和核因子 kB的活性，降低 IL-1β、IL-6、TNF-α 的表達[5]。 提示西利伐他汀可能通過發(fā)揮抗炎作用抑制壓力負荷增加引起的心肌肥厚。

1.2 抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性

腎素-血管緊張素系統(tǒng)不僅是循環(huán)內(nèi)分泌系統(tǒng)，而且存在于血管、心、腎等局部組織。在壓力超負荷等因素導(dǎo)致的心肌肥厚反應(yīng)中，血管緊張素（angiotensin，AngⅡ）Ⅱ是重要的刺激因子。AngⅡ與G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，激活蛋白激酶 C（proteinkinase C，PKC），同時，AngⅡ也可直接激活 MAPK （mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑，導(dǎo)致心肌肥大發(fā)生。研究報道[6]壓力負荷所致心肌肥厚大鼠左心室質(zhì)量指數(shù)、心肌細胞平均直徑及膠原容積百分比顯著增加，心肌血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）mRNA和蛋白質(zhì)表達顯著增加。阿托伐他汀干預(yù)能夠有效地延緩壓力負荷誘導(dǎo)的心肌肥厚，并能下調(diào)ACE2mRNA和蛋白質(zhì)表達。Ichiki等[7]研究亦發(fā)現(xiàn)西立伐他汀可下調(diào)AT1受體mRNA的表達，從而阻斷由AngⅡ介導(dǎo)的心肌肥厚。

1.3 抗氧化應(yīng)激

活性氧族（reactive oxygen species，ROS）是細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)物，包括超氧陰離子、羥自由基、脂質(zhì)過氧化物等。心肌細胞可表達尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，NADPH氧化酶是心臟ROS的主要來源，是一種多聚體酶，由P22phox和gp91phox 2種胞膜亞單位以及4種胞質(zhì)亞單位p47phox、p67phox、p40phox和小分子G蛋白rac1或rac2構(gòu)成[8]。近來研究發(fā)現(xiàn)，R0S作為信號分子參與心肌細胞肥大[9]。Lu等[10]研究結(jié)果顯示，在自發(fā)性高血壓心肌肥厚大鼠模型中，阿托伐他汀聯(lián)合氨氯地平干預(yù)較單用氨氯地平組更為有效改善心肌肥厚，這種作用與血壓及血膽固醇水平無關(guān)，且NADPH氧化酶源性的活性氧顯著降低，P22phox、p47phox、G蛋白 rac1水平顯著降低。提示自發(fā)性高血壓大鼠心肌肥厚的逆轉(zhuǎn)與抑制NADPH氧化酶源性活性氧產(chǎn)生相關(guān)。

2 他汀對細胞內(nèi)信號通路的作用

2.1 肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶

細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)異常是導(dǎo)致心肌肥厚的最基本信號，Ca2+被認為是細胞生長過程中重要的第二信使，生理狀態(tài)下主要參與心肌細胞機械做功和能量代謝。心肌細胞內(nèi)鈣離子的清除機制主要包括：細胞膜鈣泵將胞內(nèi)鈣離子逆濃度梯度轉(zhuǎn)運至胞外；肌漿網(wǎng)重吸收胞漿內(nèi)的鈣離子。肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶表達降低使胞漿游離鈣再攝取減少，造成胞內(nèi)鈣超載，可進一步激活眾多誘導(dǎo)心肌肥厚反應(yīng)的下游信號因子，最終介導(dǎo)心肌肥厚。因此，Ca2+超載在心肌肥厚發(fā)展中起著非常重要的作用。Kang等[11]選擇自發(fā)性高血壓心肌肥厚大鼠模型，阿托伐他汀干預(yù)可有效改善心肌肥厚指標(biāo)，心肌細胞直徑、左室重量/體重比減小，同時逆轉(zhuǎn)肌漿網(wǎng)鈣泵（SERCA2a）mRNA、蛋白水平表達及活性的降低。說明阿托伐他汀通過調(diào)節(jié)肌漿網(wǎng)鈣泵活性來逆轉(zhuǎn)壓力負荷導(dǎo)致心肌肥厚。

2.2 低分子量GTPases

低分子量 GTP（guanosine triphosphate，GTP）包括多種單體蛋白，主要分為 5 個亞型：Ras（Ras、Rap 和 Ra1）、Rho（RhoA、Racl和 Cdc42）、Rab、Arf和 Ran。 小 GTP 蛋白調(diào)控許多胞內(nèi)信號通路，如細胞構(gòu)架的改建、基因表達、細胞的增殖、滲入、分化和凋亡。其中Ras、RhoA和Racl與心肌肥厚密切相關(guān)。（1）Ras家族，Ras活化后促進位于細胞溶質(zhì)中的Raf蛋白趨向到質(zhì)膜胞內(nèi)側(cè)并與其結(jié)合而被活化，Raf磷酸化并激活 MAPK激酶（MEK/MKK）1/2，從而激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶 （ERK）1/2通路介導(dǎo)心肌肥厚[12，13]。（2）Racl是Rho家族成員，有報道Racl可能通過介導(dǎo)合成多種形式活性氧（ROS）激活核轉(zhuǎn)錄因子-kB，活性Racl還可以刺激成纖維細胞周期中DNA合成，以上均可能為Racl介導(dǎo)心肌肥厚過程的重要環(huán)節(jié)。（3）RhoA作為分子閘門與下游靶物質(zhì)相互作用，誘導(dǎo)細胞應(yīng)答。異常激活RhoA/ROCKs通路可發(fā)生心肌肥厚。Laufs等[14]研究結(jié)果表明，他汀可下調(diào)體外培養(yǎng)的心肌細胞小G蛋白活性，可通過降低心肌心房利鈉因子 （atrial natriuretic factor，ANF）、肌球蛋白輕鏈 （myosin light chain，MLC）－2表達抑制心肌Rac1、RhoA表達，從而抑制心肌肥厚。表明他汀抑制心肌肥厚作用是通過降低Rho的活性。

2.3 抑制JAK-STAT信號通路

Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄活化因子 （janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）通路對心肌的生長、分化、凋亡等有重要調(diào)節(jié)作用。心肌肥厚時可發(fā)現(xiàn)JAK-STAT通路的激活，其中JAK2及其底物STAT3在此通路中起著關(guān)鍵性作用[15]。細胞因子受體通過JAK家族酪氨酸蛋白激酶磷酸化激活STAT，后者以二聚體形式進入細胞核調(diào)節(jié)基因表達。Liu等[16～18]研究觀察，暴露于CT-1的大鼠心肌細胞表面積及蛋白質(zhì)含量改變，結(jié)果顯示辛伐他汀可抑制CT-1誘導(dǎo)的心肌細胞蛋白合成增加及心肌細胞表面積的增大，同時抑制JAK-STAT蛋白表達增加。

2.4 抑制MAPK信號通路

MAPKs是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可分為3大類：胞外信號調(diào)節(jié)激酶 （extracellular signal-regulated kinase，ERK）、應(yīng)激活化蛋白激酶（stress activated protein kinase，SAPK）/c-Jun 氨基端激酶 （c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38激酶。MAPK通過一個三肽功能區(qū)蘇氨酸（Thr）-x-酪氨酸（Tyr）的雙磷酸化而活化，通過被雙特異性蛋白磷酸酶將同樣位點的Thr與Tyr殘基去磷酸化而滅活。在心肌細胞中，MAPK的3個信號通路ERK1/2、JNK、p38MAPK分別由與GPCR結(jié)合的神經(jīng)內(nèi)分泌因子（AngII，ET等）所激活。激活的MAPK通過核轉(zhuǎn)位調(diào)節(jié)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，引起細胞增殖和生長反應(yīng)。 Huang等[19]選擇自發(fā)性高血壓大鼠，給予辛伐他汀灌胃10周，發(fā)現(xiàn)左室重量/體重比顯著降低，磷酸化的ERK的表達顯著降低，ERK活性顯著降低，說明辛伐他汀通過抑制ERK的活化逆轉(zhuǎn)自發(fā)性高血壓大鼠的心肌肥厚。

3 他汀對細胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄基因的調(diào)控

過氧化酶體增殖物激活型受體（peroxisome proliferator activated rceptors，PPAR）PPAR是核受體超家族中的一類配體依賴的核轉(zhuǎn)錄因子，分為 α、β/δ、γ 3種亞型，參與調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖、能量代謝、細胞分化，以及炎癥反應(yīng)等。其中PPARα、PPARγ參與心肌肥厚的負性調(diào)節(jié)過程。近年的研究顯示在心肌肥厚發(fā)生發(fā)展過程中PPARα活性下降，PPARα激活劑可抑制由ET-1誘導(dǎo)的心肌肥厚。YE等[20，21]在體外培養(yǎng)新生大鼠的心肌細胞，用AngⅡ誘導(dǎo)建立心肌肥厚模型，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀干預(yù)可降低心臟重量體重比、肥大心肌細胞直徑、左室壁厚度，逆轉(zhuǎn)機體 PPARαmRNA表達水平的下調(diào)，同時抑制IL-1β、MMP9mRNA表達。提示阿托伐他汀抑制心肌細胞肥大的作用可能是通過PPARα信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

縱上所述，多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)心肌細胞肥大的發(fā)生、發(fā)展，而且各個通路之間形成錯綜復(fù)雜的信息調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，他汀類藥物可通過多種途徑抑制心肌肥厚，延長由心肌肥厚到心衰的過渡期，為防治心肌肥厚發(fā)生開創(chuàng)了新的途徑。目前研究多集中在實驗階段，他汀類藥物在逆轉(zhuǎn)心肌肥厚的作用還有待進一步基礎(chǔ)與臨床研究驗證。

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R96，R541

A

1001-0025（2011）06-0356-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2011.06.011

* 本文通訊作者。

陳改玲（1968-），女，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。

2011-07-15

2011-09-10