蒼 榮，夏 天，王寶娟

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，天津 300193

卵巢儲(chǔ)備功能是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育、形成可受精卵母細(xì)胞的能力，通常包括卵巢內(nèi)存留的卵泡數(shù)和卵子的質(zhì)量?jī)煞矫妫煞从撑缘纳芰?。卵巢產(chǎn)生卵子的能力減弱，卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，導(dǎo)致生育能力下降，稱為卵巢儲(chǔ)備功能下降[1]。

1 相關(guān)因素

目前影響卵巢儲(chǔ)備力下降的相關(guān)因素主要有年齡、吸煙、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、遺傳、免疫、藥物、放化療、手術(shù)、感染及心理因素等，其中BMI是由多基因決定的復(fù)雜性狀[2]，近年來(lái)BMI對(duì)女性生育力（包括卵巢功能）的影響日益受到重視，而Sathya[3]研究后得出增加?jì)D女的BMI不會(huì)對(duì)IVF結(jié)局有不良影響，研究發(fā)現(xiàn)BMI和胰島素抵抗在IVF-ET是否取得成功上起著重要作用[4]。

2 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

2.1 基礎(chǔ)激素水平

血清雌二醇（estradial，E2）和卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）：月經(jīng)周期第2～3天的基礎(chǔ)FSH水平是預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備能力和妊娠的一種好方法，卵泡發(fā)育不良常伴有卵泡期早期FSH升高。而E2水平與FSH水平有關(guān)，E2水平上升可以通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制使FSH水平降低，結(jié)合月經(jīng)周期第3天的E2，可以更好地了解卵巢儲(chǔ)備功能，并能提供區(qū)分那些卵巢反應(yīng)性低下但FSH水平卻正常的一種好方法。目前就FSH和E2水平用于判斷卵巢儲(chǔ)備功能下降的閾值尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有研究提出對(duì)＜35歲年輕婦女，10 IU/L＜基礎(chǔ)FSH 水平＜15 IU/L，基礎(chǔ) E2＞50 pg/ml，部分患者增加 Gn劑量能增加獲卵數(shù)，表明卵巢儲(chǔ)備功能輕度下降。國(guó)內(nèi)有關(guān)報(bào)道稱當(dāng)FSH＞8.78 IU/L時(shí)獲卵數(shù)最低，而受精率和優(yōu)質(zhì)胚胎率最高，可能與卵泡質(zhì)量并未降低有關(guān)。譚麗等[5]通過(guò)研究得出基礎(chǔ)FSH水平可以預(yù)測(cè)卵巢的儲(chǔ)備功能和取卵數(shù)目，但不能預(yù)測(cè)IVF-ET的臨床結(jié)局。

基礎(chǔ) FSH/黃體生成素（luteinising-hormone，LH）比值可用于預(yù)測(cè)IVF結(jié)局及卵巢儲(chǔ)備功能。在生理狀態(tài)下，隨著卵巢儲(chǔ)備功能的下降，F(xiàn)SH和LH均上升，但是FSH較LH升高較早，基礎(chǔ)FSH/LH＞2時(shí)，常提示患者對(duì)超促排卵反應(yīng)不良，在臨床研究中，F(xiàn)SH/LH＞3.6往往被作為評(píng)價(jià)卵巢功能下降的標(biāo)志點(diǎn)。

2.2 細(xì)胞因子檢測(cè)

2.2.1基礎(chǔ)抑制素B（inhibin B，INHB）INHB是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族成員，由中小竇狀卵泡分泌，與生殖有關(guān)，主要的生理功能是對(duì)FSH的分泌發(fā)揮極強(qiáng)的負(fù)反饋?zhàn)饔?，?duì)卵泡的發(fā)育成熟有促進(jìn)作用。對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能下降的婦女，INH下降可能是由于卵巢中早期竇卵泡數(shù)減少，隨后募集階段的卵泡簇減少所致。Jee等[6]檢測(cè)正在接受IVF治療的婦女血清INHB水平，發(fā)現(xiàn)它與成熟及未成熟卵母細(xì)胞數(shù)均有相關(guān)性，且與未成熟卵母細(xì)胞數(shù)的相關(guān)性更大，測(cè)定INHB值為預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能的理想指標(biāo)，目前此檢查在臨床上并未廣泛應(yīng)用。

2.2.2 抗苗勒管激素 （anti-Müllerian hormone，AMH）AMH是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族成員之一，是由睪丸未成熟支持細(xì)胞和卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，主要功能是通過(guò)抑制產(chǎn)前和竇狀卵泡征募參與了卵泡形成的調(diào)控[7]。Van Disseldorp等[8]提出血清AMH是衡量女性卵巢儲(chǔ)備的可靠因子。Sowers等[9]通過(guò)研究首次提出由AMH水平高低而分成的“年輕卵巢”和“老化卵巢”的月經(jīng)周期模式，且在月經(jīng)周期2～7 d具有顯著的變化。研究提出月經(jīng)模式的變化是反映卵巢儲(chǔ)備力下降、卵巢功能老化的敏感指標(biāo)[10]，因此，能更好地評(píng)估與年齡相關(guān)的生育能力下降。Singer等[11]通過(guò)檢測(cè)正在接受IVF促超排卵婦女發(fā)現(xiàn)血清AMH與FSH呈負(fù)相關(guān)，表明當(dāng)隨機(jī)AMH=0.5 μg/L時(shí)即可預(yù)測(cè)bFSH=12.1 IU/L。Nardo等[12]得出在預(yù)測(cè)外源性促性腺激素過(guò)度刺激和不良反應(yīng)中，AMH比基礎(chǔ)FSH和基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù) （antral follicle count，AFC）顯示出了優(yōu)越性。

AMH是最早的隨年齡增長(zhǎng)發(fā)生改變的激素，因此能更好地評(píng)估年齡相關(guān)的卵巢儲(chǔ)備功能的下降。對(duì)于排卵正常的女性，月經(jīng)第3天的AMH比FSH、E2、INHB能更好地反映卵巢的竇卵泡數(shù)、生殖能力的下降和預(yù)測(cè)絕經(jīng)期的即將到來(lái)。而對(duì)于異常排卵的女性，高濃度的AMH可能是引起PCOS患者不排卵的主要原因，而Park等[13]研究后提出較高水平的AMH可以增加處于青春期的PCOS患者卵泡數(shù)目。近幾年卵泡液AMH（FF AMH）的研究日益受到重視，Mashiach等[14]通過(guò)研究后提出血清AMH水平是反映PCOS患者的IVF結(jié)局的定量指標(biāo)而FF AMH水平則是定性指標(biāo)，因?yàn)镕F AMH水平可以反映PCOS患者的胚胎質(zhì)量，而與卵子成熟度和受精率無(wú)關(guān)。同時(shí)，Aflatoonian等[15]也證實(shí)了FF AMH水平與胚胎質(zhì)量呈正相關(guān)。因此，F(xiàn)F AMH是預(yù)測(cè)IVF結(jié)局的一個(gè)很好的指標(biāo)。

Barad等[16]對(duì)在研究中提出AMH比FSH能更好地預(yù)測(cè)IVF的妊娠結(jié)局。但因影響IVF的妊娠結(jié)局因素諸多，故這一觀點(diǎn)目前存有歧義。La Marca等[17]研究后也提出了質(zhì)疑，即單一的AMH指標(biāo)是否能預(yù)測(cè)臨床妊娠結(jié)局，其作用還有待于進(jìn)一步探索研究，但能肯定的是其能預(yù)測(cè)卵巢的反應(yīng)性。

2.2.3 翼狀螺旋/叉頭轉(zhuǎn)錄因子2（forkhead transcriptionfactor2，F(xiàn)OXL2）FOXL2能早期預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能，是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的一項(xiàng)直接指標(biāo)。它是第一個(gè)被認(rèn)定在維持卵巢功能方面發(fā)揮重要作用的人類常染色體基因，是由定位于3q23長(zhǎng)2.7 kb的單外顯子基因組成，歸屬于翼狀螺旋/叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子超家族（forkhead/winged helix transcription factor，F(xiàn)OX）成員。FOXL2在未分化的顆粒細(xì)胞中高度表達(dá)，是一個(gè)已知的對(duì)卵巢顆粒細(xì)胞發(fā)育起關(guān)鍵作用的編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因[18]，通過(guò)促進(jìn)、調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞的增殖和分化，伴隨顆粒細(xì)胞的成熟，F(xiàn)OXL2表達(dá)逐漸降低，同時(shí)在眼瞼、胚胎中有特異性表達(dá)。一旦發(fā)生突變可致瞼裂狹小、上瞼下垂、贅皮倒轉(zhuǎn)綜合征（blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversussyndrome，BPES），分為兩型，其中Ⅰ型同時(shí)存在眼瞼異常和卵巢衰竭。FOXL2表達(dá)水平低下可導(dǎo)致顆粒細(xì)胞有絲分裂受阻而致在超促排卵過(guò)程中卵巢對(duì)促排卵藥物反應(yīng)性降低，最終導(dǎo)致募集的卵泡數(shù)量減少[19]。Kim等[20]確定FOXL2的表達(dá)與雌激素受體（ER）-α之間存在一個(gè)蛋白融合位點(diǎn)以調(diào)節(jié)卵巢發(fā)育及卵巢功能。FOXL2突變可表現(xiàn)出POF，有研究發(fā)現(xiàn)在正常的中國(guó)漢族POF患者中，F(xiàn)OXL2的突變并非常見(jiàn)原因，其發(fā)病需要進(jìn)一步探索。

2.3 超聲檢查

2.3.1 基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù) （antral follicle count，AFC）多項(xiàng)研究提出，月經(jīng)周期第3天在陰超下測(cè)得的AFC是一良好的預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性和IVF結(jié)局的指標(biāo)，且AFC是評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的首要指標(biāo)。AFC≤7或年齡≥38歲且AFC≤10是在控制性卵巢刺激的不孕癥婦女中降低卵巢儲(chǔ)備的合適的閾值[21]。AFC和年齡的結(jié)合是預(yù)測(cè)IVF的卵巢反應(yīng)性的最佳預(yù)因素，因AFC主要影響的是卵母細(xì)胞的數(shù)量，而年齡則是影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量。

2.3.2 卵巢體積（ovarian volume，OV）測(cè)定 在 IVF治療中年齡和OV是卵母細(xì)胞獲得數(shù)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。研究發(fā)現(xiàn)OV越大，竇卵數(shù)及獲卵數(shù)越多，然而也有研究認(rèn)為，盡管bFSH和E2水平正常，OV?。ㄆ骄鵒V＜3 cm3）也提示卵巢儲(chǔ)功能已下降，因此相對(duì)來(lái)說(shuō)OV比FSH、E2水平對(duì)卵巢儲(chǔ)備的預(yù)測(cè)價(jià)值更有意義，但目前OV作為預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能則存在較大的爭(zhēng)議。

2.3.3 卵巢血流 月經(jīng)第3天陰超下測(cè)得的卵巢動(dòng)脈血流是反映卵巢儲(chǔ)備功能的重要指標(biāo)，也可預(yù)測(cè)卵巢對(duì)促排卵的反應(yīng)情況。 目前認(rèn)為，搏動(dòng)指數(shù)（PI）＜0.65、阻力指數(shù)（RI）＜0.50或收縮期/舒張期流速比值（S/D）＜2.00時(shí)，卵巢儲(chǔ)備功能較好。RI和PI與獲得的卵母細(xì)胞數(shù)均呈負(fù)相關(guān)，但被抽吸的卵泡數(shù)與PI呈負(fù)相關(guān)，而與RI無(wú)關(guān)。還有研究顯示，S/D與卵巢儲(chǔ)備功能呈負(fù)相關(guān)。

2.4 卵巢刺激試驗(yàn)

目前基礎(chǔ)性激素測(cè)定已常規(guī)用于ART。有人認(rèn)為氯米芬刺激實(shí)驗(yàn)（clomiphene citrate challengetest，CCCT）能很好地預(yù)測(cè)IVF周期中卵巢促性腺激素的反應(yīng)性，但在預(yù)測(cè)IVF的結(jié)局方面，基礎(chǔ)FSH聯(lián)合AFC更準(zhǔn)確。近來(lái)有學(xué)者提出CCCT對(duì)評(píng)價(jià)IVF患者卵巢儲(chǔ)備功能幾乎沒(méi)有特異性，且對(duì)于預(yù)測(cè)IVF妊娠結(jié)果更是無(wú)意義。外源性FSH卵巢儲(chǔ)備試驗(yàn)（exogenous FSH ovarian reserve test，EFORT）和 GnRHa 刺激實(shí)驗(yàn)（GnRH agonist stimulation test，GAST）基本原理類似，均可間接評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能。FSH刺激試驗(yàn)不僅可以預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)，且可以估計(jì)IVF周期促性腺激素的用量。GAST是對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能性的檢測(cè)，是預(yù)測(cè)卵巢對(duì)刺激反應(yīng)的敏感指標(biāo)，但對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的預(yù)測(cè)并不優(yōu)于AFC、FSH及INHB。此外，研究發(fā)現(xiàn)，IVF治療周期中患者對(duì)促性腺激素的初始反應(yīng)性，也反映了其卵巢儲(chǔ)備狀態(tài)[22]。

3 小結(jié)

綜上所述，任何單一檢測(cè)指標(biāo)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降的評(píng)價(jià)都不是絕對(duì)的敏感和特異，需要多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合評(píng)價(jià)，以便提高結(jié)果的可靠性。AMH和是FOXL2近幾年研究的熱點(diǎn)，檢測(cè)AMH直接應(yīng)用于臨床，還需進(jìn)一步擴(kuò)大臨床樣本，AMH究竟能否預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局目前還缺乏統(tǒng)一的觀點(diǎn)，是我們今后要深入研究的項(xiàng)目。FOXL2雖然是一種非常敏感和特異性的標(biāo)志物，但其作用的靶基因和信號(hào)傳導(dǎo)通路及確切的在卵泡生長(zhǎng)發(fā)育及卵巢早衰中作用機(jī)制目前尚未完全明了，有待進(jìn)一步探討。在IVF-ET技術(shù)過(guò)程中，聯(lián)合多個(gè)指標(biāo)正確地評(píng)價(jià)卵巢的儲(chǔ)備功能進(jìn)而預(yù)測(cè)卵巢的反應(yīng)性尤為重要，并可以指導(dǎo)選擇促排卵方案，調(diào)整促性腺激素的用量，改善卵巢功能，使更多的患者受益。

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