周冰宣 吳雄飛

(1.四川省宜賓市第一人民醫(yī)院腎病內(nèi)科 四川宜賓 644000; 2.重慶第三軍醫(yī)大學(xué)西南附屬醫(yī)院腎科 重慶 400038)

糖尿病腎病是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥,具有嚴(yán)重的危害性。作者自2003年10月至2009年10月聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素ⅡAT1受體阻滯劑(ARB)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(AGEI)治療糖尿病腎病取得較好療效,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2003年10月至2009年10月,我院共收治2型糖尿病患者105例。2－DM診斷符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男61例,女44例,年齡38～81歲。平均年齡54歲。DM病程3～19年。9個月內(nèi)3次測定24h尿微量白蛋白(UAE),計算平均值,取UAE150～300mg/24h者為觀察對象。近期均無使用腎毒性藥物、高熱、急性心衰、惡性腫瘤等病史。

1.2 隨機分組

105例患者隨機分成1、2、3，3組。1組42例,2組19例,3組44例,其年齡、性別、病程、及治療前血壓均值及UAE均值比較差異均無顯著性(P>0.05)。

1.3 方法

3組在試驗前均停用ARB及ACEI類藥物進行1周,24h尿蛋白定量1.5～3g,HbA1C＜7%,血壓110～150/80～102mmHg,血BUN、Cr、電解質(zhì)值在正常范圍內(nèi)。然后1組服用洛丁新10mg/d,1周后加量至20mg/d;2組服用科素亞50mg/d,1周后加量至100mg/d;3組服用洛丁新10mg/d,1周后加用科素亞50mg/d。3組在治療期間,給予飲食控制、口服降糖藥物,每2周進行空腹、餐后2h血糖測定,控制空腹血糖7.2mmol／L以內(nèi),餐后2h血糖9.2mmol／L以內(nèi);治療開始時每周測血壓1次,1個月后改每個月1次,以收縮壓不低于90mmHg,舒張壓不低于60mmHg為限。治療后3、6、9個月3次UAE測定,取平均值。

1.4 結(jié)果

105例患者有100例完成試驗,1組有3例,2組有2例因無法聯(lián)系退出試驗。3組在治療后尿蛋白和血壓較前均有明顯下降(P＜0.01),尤以ACEI與ARB聯(lián)用組較單用ACEI或ARB組下降更明顯(P＜0.05)。治療前后相比P<0.01,與3組相比P<0.01;與2組相比P>0.05。3組治療后血BUN、Cr、電解質(zhì)均無明顯變化,除有5例病人因故而退出試驗外,未發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療前后3組各項指標(biāo),見表1。

2 討論

這是目前臨床上常用的2類降壓藥物,其中具有代表性的藥物包括ACEI類的開博通、洛丁新和ARB類的氯沙坦、纈沙坦等。由于這兩類藥物對血壓、微量白蛋白尿、胰島素敏感性和器官保護具有特殊作用,因此在糖尿病腎病治療中的應(yīng)用具有重要意義。應(yīng)用ACEI及ARB治療糖尿病腎病的療效及合理應(yīng)用已成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注的課題和研究的焦點。

ACEI的對抗RAAS機制主要通過:阻止angI轉(zhuǎn)化成angII,抑制激肽酶與血管ACE降解緩激肽(BK),如此體內(nèi)的BK及前列環(huán)素增多。在阻擋angII的升壓效應(yīng)的同時又可減少ECM沉積于腎小球,減少Nephrin丟失,保護腎小球足細(xì)胞,稱之保護細(xì)胞,促組織修復(fù)。ARB則直接從ATR環(huán)節(jié)阻斷angII與AT1R結(jié)合,即有更多的AT2R與angII結(jié)合,直接間接的保護腎臟和心血管系統(tǒng)。ACEI類藥物的療效是肯定的,現(xiàn)在廣泛應(yīng)用于心血管系統(tǒng)及腎臟疾病(CKD,DN)對多種因素導(dǎo)致的腎臟損傷均有肯定的保護作用。但長期服用所產(chǎn)生的“angII逃逸現(xiàn)象”(長期服用ACEI類藥物組織局部和血漿中的angII水平會逐漸上升到服藥前的較高水平)從而產(chǎn)生耐藥性,降低ACEI的降血壓保護腎臟的作用[1]。ARB類藥物同樣存在著不足。它特異性阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合,同時ARB拮抗AngⅡ與AT 結(jié)合,必然導(dǎo)致AngⅡ蓄積[2],過多的angⅡ與ARB競爭作用于AT1而發(fā)揮部分作用,同時AngⅡ經(jīng)過氨基肽酶作用轉(zhuǎn)化生成的AngIV可通過AT4受體介導(dǎo)纖維化作用。因此,ARB對RAS阻斷也不徹底。另外,ACEI和ARB的療效還可能受組織穿透性和藥代動力學(xué)特點影響。

傳統(tǒng)的觀點是作用機制相同的藥物不宜聯(lián)合應(yīng)用,但一些臨床隨機對照研究又發(fā)現(xiàn)ACEI與ARB聯(lián)合應(yīng)用比單用ACEI或ARB效果更好。ACEI和ARB在阻斷RAS的過程中均存在著不足,將ACEI與ARB類藥合用以實行對RAS雙重阻斷,比單用ACEI或ARB帶來更大的獲益。本研究通過對微量尿白蛋白排泄率改變作為觀察指標(biāo),最后治療均有療效。但ARB與ACEI聯(lián)合應(yīng)用對早期糖尿病腎病的治療更優(yōu)于單用ACEI組或單用ARB組。丹麥Peter Jacobsen等進行了一項隨機雙盲研究,旨在評估對于合并糖尿病腎病的1型糖尿病患者,同時應(yīng)用ACEI(貝那普利)和ARB(纈沙坦)雙重阻斷RAS的療效是否優(yōu)于任一藥物單獨治療。結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,貝那普利組、纈沙坦組、聯(lián)合治療組蛋白尿和血壓均顯著降低,其中,貝那普利和纈沙坦療效相當(dāng),與單藥治療相比,二者聯(lián)用還可使尿蛋白進一步減少43%,收縮壓及舒張壓進一步降低6mmHg和7mmHg。與單藥或安慰劑組相比,腎小球濾過率的降低在聯(lián)合治療組是可逆的?？梢?對RAS雙重阻斷可能對合并腎病的l型糖尿病患者的心血管和腎臟具有額外保護作用[3]。

糖尿病腎病導(dǎo)致死亡約占糖尿病病死率的27%～31%[4],ACEI和ARB不僅具有良好的降壓作用,減少微量白蛋白尿,還能減少糖尿病大血管、微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展,還可改善胰島素敏感性,現(xiàn)在認(rèn)為,ACEI通過抑制緩激肽裂解酶的活性,延長緩激肽作用時間,改善胰島素敏感性方面發(fā)揮了重要作用。研究顯示,緩激肽不僅可使血管擴張,還可促進骨骼肌在基礎(chǔ)狀態(tài)下攝取胰島素刺激后的葡萄糖。ARB雖不影響緩激肽的代謝,但可減少骨骼肌微血管阻力,調(diào)節(jié)血流,改善胰島素抵抗。如氯沙坦高血壓患者生存(LIFE)研究發(fā)現(xiàn),氯沙坦治療組與阿替洛爾治療組相比,新發(fā)糖尿病的危險進一步下降25%(P<0.001),進一步提示ARB可能對糖代謝有益[5]。

表1 2組治療前后UAE變化（mg/24h）

近年來,除AT1R、AT2R外,ATR家族的AT3R、AT$R的血管效應(yīng)也有了探索。RAAS系統(tǒng)仍有很多問題需要解決。ACEI和ARB聯(lián)合應(yīng)用的腎臟保護作用得到了一些循證醫(yī)學(xué)的證實,但這種保護作用是否獨立于血壓、蛋白尿及胰島素抵抗等之外,我們并不十分清楚,這些問題如不解決,就不能指導(dǎo)臨床上諸如糖尿病患者在無高血壓、蛋白尿的情況下能否使用這些藥物;在少量蛋白尿的情況下如何應(yīng)用,劑量如何選擇;長期應(yīng)用的安全性及靶器官保護作用如何?？梢?需要解決的問題還很多。

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[4]Molney A,Tunbrdge WNG.Mortality from diabetic nephropathy in UK[M].Di.abetology,1983,25:26.

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