陳 姣, 萬純黔, 甘茂周, 姜 濤

在我國惡性血液病發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。該類疾病患者往往免疫力低下,一旦發(fā)生感染則不易控制。而近年來,由于用于惡性血液病患者的免疫抑制治療以及化療的日益加強,中性粒細胞減少和免疫力進一步下降,因此極易并發(fā)各種感染。而感染發(fā)生之初,其癥狀和體征不明顯,且病原菌培養(yǎng)耗時長、陽性率低,如果不能及時有效安全的應(yīng)用抗菌藥物,可造成嚴重后果,因此合理應(yīng)用抗菌藥極為重要。本研究采用回顧性分析方法,觀察了96例住院的惡性血液病患者合并中重度感染時應(yīng)用第二代碳青霉烯類抗生素——美羅培南的臨床療效及其安全性。

材料與方法

一、臨床資料

(一)一般資料 從 2004年12月—2009年9月,在我科住院的惡性血液病患者合并中、重度感染中應(yīng)用美羅培南治療的共96例,男58例,女38例;年齡為25～91歲,中位年齡51歲,＞60歲以上患者43例。原發(fā)疾病分別為急性淋巴細胞白血病(ALL)16例、急性非淋巴細胞白血病(AML)19例、骨髓增生異常綜合征(MDS)18例、霍奇金淋巴瘤(HD)10例、非霍奇金淋巴瘤(NHL)21例、骨髓增殖性疾病12例。72例患者在應(yīng)用美羅培南之前曾接受過其他廣譜抗菌藥物治療。本組患者多為免疫力低下的患者,其中68例患者伴有粒細胞缺乏。所有患者均伴有發(fā)熱,腋溫＞38.5℃。

(二)主要臨床表現(xiàn) 96例患者中感染的臨床表現(xiàn)主要累及呼吸和消化系統(tǒng),以發(fā)熱為主,體溫在38.5～41.5℃。呼吸系統(tǒng)癥狀包括干咳、或咳嗽伴咯痰、痰中帶血,胸悶胸痛、心累、氣緊等,占41.7%(40/96)。消化系統(tǒng)癥狀為惡心、納差、腹痛、腹瀉,占18.8%(18/96),其中3例累及2個系統(tǒng);其他感染部位包括敗血癥(7例)、多部位感染(3例)和高熱未明(24例)、口腔感染(4例)。

(三)原發(fā)病治療 96例惡性血液病均已接受過化療或放療,或正在接受化療,其中7例接受過造血干細胞移植治療(自體移植4例、異基因移植3例;異基因移植患者正接受免疫抑制劑治療。)

二、方法

(一)療效判定標準 按衛(wèi)生部頒發(fā)的抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則,分痊愈：癥狀、體征、實驗室及病原學(xué)檢查4項均恢復(fù)正常;顯效：病情明顯好轉(zhuǎn),但上述4項中有1項未完全恢復(fù)正常;進步：用藥后病情好轉(zhuǎn),但不夠明顯;無效：用藥后72 h病情無明顯好轉(zhuǎn)或有加重者。痊愈和顯效合計為有效。

(二)美羅培南用法 美羅培南(日本住友制藥有限公司產(chǎn)品,0.5 g/支)的劑量1 g,每8～12小時1次靜脈滴注,原則上單獨使用。凡是中性粒細胞缺乏患者,一旦發(fā)熱(腋溫＞38.5℃)立即經(jīng)驗性選用美羅培南。對頑固性感染可同時配合使用利奈唑胺或萬古霉素。美羅培南療程至少3 d以上,臨床判斷無效則更換抗生素。體溫正常3～5 d停用,或換用其他抗菌藥。粒細胞缺乏的患者同時合用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)0.15～0.30 mg肌內(nèi)注射,每日1次。其中,美羅培南單獨應(yīng)用78例,因病情危重和其他抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用18例。

(三)觀察項目和指標 ①病情觀察：觀察、記錄療程中患者癥狀(如咳嗽、腹瀉、心累、氣緊等);體征(如發(fā)熱、呼吸困難、神志障礙等)及出現(xiàn)的不良反應(yīng)(如皮疹等)。②實驗室檢查：用藥前、療程中及結(jié)束查血、尿常規(guī)、肝腎功能等。③特殊檢查：X線胸片、肺部CT及腹部B超檢查等。④病原學(xué)檢查：有明確感染灶的患者,做感染部位的細菌培養(yǎng);有發(fā)熱的患者在用藥的第1天和結(jié)束時做血培養(yǎng)或骨髓培養(yǎng)。并根據(jù)病情做痰、尿、咽拭子等培養(yǎng)。培養(yǎng)陽性者依據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整抗生素,并定期復(fù)查(3～4 d)至轉(zhuǎn)陰。根據(jù)肺炎嚴重程度指數(shù)(PSI)和神志障礙、血肌酐升高、呼吸頻率和血壓(CURB)評分來界定患者中、重度感染[1]。

結(jié) 果

一、療效觀察

應(yīng)用美羅培南后,痊愈+顯效共75例,有效率為78.1%;美羅培南的使用療程為4～21 d,多數(shù)病例＜14 d。美羅培南抗感染的療效與感染部位的關(guān)系見表1。美羅培南對不同原發(fā)病合并感染的臨床療效見表2。中性粒細胞絕對值與療效的相關(guān)性見表3。

表1 美羅培南抗感染的療效和感染部位的關(guān)系Table 1.Clinical efficacy of meropenem in terms of infection type

表2 美羅培南對不同原發(fā)病合并感染的臨床療效Table 2.Clinical efficacy of meropenem in terms of underlying disease

表3 中性粒細胞絕對值(ANC)與美羅培南抗感染療效的關(guān)系Table 3.The relationship between absolute neutrophil count(ANC)and meropenem efficacy

二、細菌培養(yǎng)與清除

96例患者中共有36例細菌培養(yǎng)陽性(陽性率為37.5%),培養(yǎng)細菌 40株,其來源為：血培養(yǎng)7株,痰培養(yǎng)19株,咽拭子培養(yǎng)7株,深靜脈插管培養(yǎng)2株,肛周膿腫切開膿汁培養(yǎng)1株。用藥后,40株細菌中31株被清除,清除率為77.5%,有60例患者未找到明確病原菌,占62.5%

三、不良反應(yīng)

96例惡性血液病患者由于免疫力低下,需要接受化療在內(nèi)的多種治療,用藥復(fù)雜,同時有些患者還合并有非血液系統(tǒng)的基礎(chǔ)疾病,因此,將治療過程中發(fā)生的,不能排除與美羅培南相關(guān)的所有不良事件均列入統(tǒng)計分析范疇。在所觀察的病例中,有7例發(fā)生了不良反應(yīng)(7.3%),其中腹瀉2例、食欲下降和惡心3例、肝酶升高1例及皮疹1例。

四、治療失敗病例

進一步觀察美羅培南治療失敗的21例患者中,聯(lián)合應(yīng)用抗真菌藥物如伊曲康唑或伏立康唑,治療后顯效10例。

討 論

惡性血液病患者因長期反復(fù)化療,大劑量使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及化療后中性粒細胞缺乏,使此類患者往往免疫力低下,容易發(fā)生嚴重的感染,如果得不到有效控制,則危及生命。該類感染的病原菌和病灶常不明確,因此初始經(jīng)驗選藥應(yīng)該選擇廣譜的抗生素,以覆蓋所有可能的病原菌[2],因為這些患者的高病死率與初始抗菌治療不當(dāng)直接相關(guān)。故及時有效的控制感染對預(yù)后極其重要。

美羅培南作為第二代的非腸道給藥的半合成碳青霉烯類抗生素,具有抗菌譜廣、抗菌活性強的特點。它容易穿透大多數(shù)革蘭陽性和陰性細菌的細胞壁,到達其作用靶點青霉素結(jié)合蛋白(PBPs),可殺滅絕大部分革蘭陽性和革蘭陰性的需氧和厭氧病原菌,無交叉耐藥性[3]。而且其獨特的結(jié)構(gòu)(I-p一甲基)對人的腎脫氫輔酶-1(DHP-1)相對穩(wěn)定,腎臟的不良反應(yīng)小。并且美羅培南沒有類似亞胺培南那樣競爭性與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中γ-氨基丁酸(GABA)受體結(jié)合,而出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,因此具有較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)安全性。本研究中患者使用美羅培南均未出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀。即使對于合并腎功損害及神經(jīng)系統(tǒng)損害的老年患者,其安全性仍高[4-5]。在2009年,Sanford指南推薦美羅培南為單藥治療中性粒細胞減少性發(fā)熱的首選藥物之一。對于中性粒細胞減少性發(fā)熱的高危成人及兒童,可能為需氧革蘭陰性桿菌、耐頭孢菌素草綠色鏈球菌感染,指南亦推薦美羅培南作為單一藥物療法的首選用藥。

本組所選惡性血液病患者合并感染,且多伴有中性粒細胞缺乏。該類患者病情復(fù)雜,多為多重細菌感染,而且住院時間長,免疫功能處于長期抑制或明顯低下狀態(tài)。對于此類患者,我們及時選用合適有效的抗菌藥物,不僅可以縮短靜脈用藥時間、減輕患者痛苦,還可以縮短住院時間、降低藥費支出,節(jié)約有限的醫(yī)療資源。本研究結(jié)果證實：對惡性血液病患者治療中合并感染時,美羅培南治療的有效率達78.1%,細菌清除率較高;對于粒細胞缺乏合并感染時的患者,其有效率仍達72.1%(49/68),說明在白細胞降低時效果顯著,可以作為中性粒細胞缺乏伴感染或惡性血液病感染部位不明者的經(jīng)驗性用藥。該藥不良反應(yīng)發(fā)生率低,僅為7.3%。稍高于文獻報道[3],可能與入組的患者中老年患者所占比例較多(43/96)有關(guān)。但仍說明美羅培南是一種安全的抗生素。

上述結(jié)果表明,美羅培南在治療惡性血液病患者合并感染的治療中抗菌效果明顯,安全可靠,可以作為惡性血液病患者伴有中重度感染的首選治療藥物。

[1] Aujesky D,Auble TE,Yealy DM,et al.Prospective comparison of three validated prediction rules for prognosis in eommunity-acqu ired pneumonia[J].Am J Med,2005,118(4)：384-392.

[2] 劉勁,陳佰義.呼吸道感染的序貫治療[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2008,7(1)：12-14.

[3] 劉長庭,王增武.美羅培南臨床應(yīng)用2732例的療效評價[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2008,18(2)：249-250.

[4] 萬楚成,張霞,夏云金,等.美羅培南在急性白血病并發(fā)感染中的應(yīng)用[J].臨床血液學(xué)雜志,2008,21(9)：455-457.

[5] Drusano GL,Lode H,Edwards JR.Meropenem：clinical response in relation to in vitro susceptibility[J].Clin Microbiol Infect,2000,6(4)：185-194.