汪 復(fù), 朱德妹, 胡付品, 阮斐怡, 倪語星, 孫景勇, 徐英春, 張小江, 胡云健,艾效曼, 俞云松, 楊 青, 孫自鏞, 李 麗, 賈 蓓, 黃文祥, 卓 超, 蘇丹虹,魏蓮花, 吳 玲, 張朝霞0, 季 萍0, 王傳清, 薛建昌, 張 泓, 李萬華, 徐元宏,沈繼錄, 單 斌, 杜 艷

2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院;

3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院;

4.衛(wèi)生部北京醫(yī)院;

5.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院;

6.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院;

7.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院;

8.廣州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院;

9.甘肅省人民醫(yī)院;

10.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院;

11.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院;

12.上海交通大學(xué)附屬上海兒童醫(yī)院;

13.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院;

14.昆明醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院。

2009年中國CHINET細(xì)菌性監(jiān)測網(wǎng)包括10省市14所醫(yī)院按原定方案進行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

材料與方法

一、材料

(一)細(xì)菌 收集2009年1月1日至 12月31日臨床分離株,剔除同一患者相同部位的重復(fù)菌株,按統(tǒng)一方案進行抗菌藥敏試驗。

(二)培養(yǎng)基 藥敏試驗用MH瓊脂,肺炎鏈球菌及各組鏈球菌用含5%脫纖維羊血MH瓊脂,流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌用嗜血桿菌屬培養(yǎng)基(HTM)加SR158營養(yǎng)補充劑。上述試劑均為英國OXOID公司商品。

(三)抗菌藥物紙片和E試驗條 抗菌藥物紙片為美國BBL公司或英國OXOID公司商品。青霉素E試驗條為瑞士AB BIODISK公司商品。

二、方法

參照2009年CLSI推薦的方法進行[1]。

(一)藥敏試驗 采用Kirby-Bauer紙片擴散法。質(zhì)控菌為：金葡菌 ATCC25923、大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853、肺炎鏈球菌ATCC49619和流感嗜血桿菌ATCC49247。

(二)β內(nèi)酰胺酶檢測 采用頭孢硝噻吩紙片定性試驗檢測流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌中β內(nèi)酰胺酶。按CLSI推薦的紙片篩選和酶抑制劑增強確證試驗檢測大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌和奇異變形桿菌中產(chǎn)ESBLs菌株。

(三)青霉素不敏感肺炎鏈球菌的檢測 經(jīng)苯唑西林紙片測定抑菌圈直徑≤19 mm的肺炎鏈球菌菌株,再用青霉素E試驗條測定其MIC值,將腦膜炎分離株和非腦膜炎分離株按CLSI 2008年的規(guī)定,分別判定為青霉素中介株或耐藥株。

(四)耐萬古霉素腸球菌檢測 經(jīng)萬古霉素紙片法測定結(jié)果為非敏感株者,用萬古霉素和替考拉寧E試驗條測定MIC值確認(rèn)。

(五)卡他莫拉菌藥敏試驗 采用瓊脂稀釋法測定其MIC值,按CLSI 2006年M45-A標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果[2]。

(六)結(jié)果統(tǒng)計分析 實驗結(jié)果采用 WHONET 5.5軟件統(tǒng)計分析

結(jié) 果

一、細(xì)菌及其分布

2009年共收集臨床分離株43 670株,其中革蘭陽性菌12 668株,占 29.0%,革蘭陰性菌31 002株,占71.0%。87.5%菌株自住院患者中分離,12.5%的菌株自門診患者中分離。49.7%菌株自痰液等呼吸道標(biāo)本中分離,其余依次分離自尿液19.9%、血液10.8%、傷口膿液 5.3%、無菌體液4.8%、生殖道分泌物1.7%、糞便0.6%和其他標(biāo)本7.2%。腸桿菌科細(xì)菌中最多見者依次為大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬和變形桿菌屬;不發(fā)酵糖菌中最多見者依次為銅綠假單胞菌、不動桿菌屬和嗜麥芽窄食單胞菌。革蘭陽性菌中最多見者依次為金葡菌、腸球菌屬和凝固酶陰性葡萄球菌(只包括血液、腦脊液等無菌體液分離菌),以上3種菌占革蘭陽性分離菌的80%以上。主要革蘭陰性菌和革蘭陽性菌菌種分布見表1、表2。

表1 CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陰性菌菌種分布Table 1.Distribution of bacterial species in Gram negative organisms

表2 CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陽性菌菌種分布Table 2.Distribution of bacterial species in Gram positive organisms

二、革蘭陽性球菌對抗菌藥物的敏感率和耐藥率

(一)葡萄球菌屬 14所醫(yī)院分離的金葡菌中甲氧西林耐藥株(MRSA)的平均檢出率為52.7%(8.5%～78.3%),除2所兒童醫(yī)院MRSA的檢出率分別為8.5%和22.9%較低外,其余多數(shù)醫(yī)院的檢出率在40%以上。凝固酶陰性葡萄球菌甲氧西林耐藥株(MRCNS)的檢出率平均71.7%(45.7%～90.1%),高于MRSA的檢出率。兒童醫(yī)院與成人醫(yī)院的檢出率無顯著差異,見表3。MRSA和MRCNS對β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類和喹諾酮類等抗菌藥物的耐藥率均顯著高于甲氧西林敏感株(MSSA和MSCNS)。MRSA對上述抗菌藥的耐藥率均高于MRCNS,但對磺胺甲唑-甲氧芐啶的耐藥率則MRCNS顯著較高(分別為61.2%和18.5%)。MRSA中分別有約72%和65%菌株對磺胺甲唑-甲氧芐啶和磷霉素敏感。MRCNS中分別有89.0%、66.0%的菌株對利福平和磷霉素敏感。葡萄球菌屬中均未發(fā)現(xiàn)萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺耐藥的菌株,見表4。

(二)腸球菌屬 3 769株腸球菌屬中糞腸球菌1 764株,屎腸球菌1 605株,分別占腸球菌屬中的46.8%和42.6%;其他腸球菌400株,占 10.6%。糞腸球菌對所測試抗菌藥的耐藥率均顯著低于屎腸球菌,但對氯霉素的耐藥率則糞腸球菌高于屎腸球菌(分別為31.9%和5.4%),糞腸球菌對呋喃妥因、磷霉素、氨芐西林的耐藥率較低。糞腸球菌和屎腸球菌中仍有少數(shù)萬古霉素、替考拉寧耐藥株,并首次出現(xiàn)3株利奈唑胺耐藥株,其中糞腸球菌和屎腸球菌各1株,其他腸球菌1株,見表5。經(jīng)萬古霉素和替考拉寧E試條測試,根據(jù)其耐藥表型推測5株萬古霉素耐藥糞腸球菌中 4株為 VanA型,1株為VanB型耐藥。56株屎腸球菌中52株為VanA型,4株為VanB型耐藥。

(三)鏈球菌屬 分離到β溶血性鏈球菌A、B、C 、G 、F 各組分別為 265、264、68、33、16 株。此外,分離自血液或腦脊液等無菌體液標(biāo)本的草綠色鏈球菌151株。各組β溶血性鏈球菌對青霉素均高度敏感,耐藥率＜5%。草綠色鏈球菌對青霉素耐藥率稍高(13.2%),該菌對頭孢菌素類抗生素耐藥率亦較β溶血性鏈球菌稍高。鏈球菌屬對紅霉素和克林霉素耐藥率多在50%或以上,對頭孢菌素類抗生素則甚敏感,少數(shù)菌株對頭孢噻肟、頭孢曲松耐藥,未發(fā)現(xiàn)萬古霉素、利奈唑胺耐藥株,見表6。

表3 2009年CHINET監(jiān)測網(wǎng)各醫(yī)院葡萄球菌MR菌株檢出率Table 3.Prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus in 2009 CHINET by hospital

表4 葡萄球菌屬對各種抗菌藥的耐藥率和敏感率(%)Table 4.Resistance and susceptibility rates of Staphylococcus species(%)

(四)肺炎鏈球菌 本次成人分離株159株,兒童分離株 710株均為非腦膜炎菌株,按 2008年CLSI對肺炎鏈球菌藥敏試驗判斷標(biāo)準(zhǔn)成人株中PSSP、PISP和 PRSP分別為 95.0%、3.8%和1.3%。兒童株中分別為68.9%、17.5%和13.7%。兒童株中PSSP較成人株少,PISP和PRSP較成人株多,見表7。與2008年資料相比,兒童株中 PSSP有所減少,PISP有所增多。另10株腦膜炎菌株均分離自兒童患者,其中PSSP 1株、PRSP 8株。藥敏試驗結(jié)果顯示：兒童株和成人株對紅霉素和克林霉素耐藥率均極高,兩者中均出現(xiàn)少數(shù)喹諾酮類抗菌藥物耐藥株,未發(fā)現(xiàn)萬古霉素和利奈唑胺耐藥株,見表8。

表5 糞腸球菌和屎腸球菌對抗菌藥的耐藥率和敏感率(%)Table 5.Resistance and susceptibility rates of Enterococcus species(%)

表6 鏈球菌屬的耐藥率和敏感率(%)Table 6.Resistance and susceptibility rates in strains of Streptococcus species(%)

表7 成人和兒童醫(yī)院中肺炎鏈球菌的分布Table 7.The distribution of S.pneumoniae isolates in children and adults

表8 兒童及成人患者肺炎鏈球菌(非腦膜炎株)的耐藥率(%)Table 8.Resistance rates of S.pneumoniae(nonmeningitis strain)isolated from children or adults(%)

三、革蘭陰性桿菌對抗菌藥物的敏感率和耐藥率

(一)腸桿菌科細(xì)菌 大腸埃希菌、克雷伯菌屬(肺炎克雷伯菌和產(chǎn)酸克雷伯菌)、奇異變形桿菌產(chǎn)ESBLs菌株檢出率見表9。大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs檢出率除個別地區(qū)外,產(chǎn)ESBLs株檢出率＞50%,克雷伯菌屬除個別地區(qū)外,產(chǎn)ESBLs株≥30%。奇異變形桿菌在個別醫(yī)院未檢出產(chǎn)ESBLs株,多數(shù)醫(yī)院中的檢出率＜20%(表9)。藥敏試驗結(jié)果顯示上述產(chǎn)ESBLs株對青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類、磺胺甲唑-甲氧芐啶等抗菌藥物的耐藥率均顯著高于非產(chǎn)ESBLs株。產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌對喹諾酮類抗菌藥物、慶大霉素、哌拉西林的耐藥率高(＞60%)。但對兩種酶抑制劑復(fù)方和碳青霉烯類抗生素耐藥率較低。產(chǎn)ESBLs的克雷伯菌屬對2種酶抑制劑復(fù)方和碳青霉烯類抗生素的耐藥率較低,但均略高于大腸埃希菌和奇異變形桿菌,見表10。上述3種腸桿菌科細(xì)菌中產(chǎn)ESBLs株對3種碳青霉烯類抗生素的耐藥率均高于非產(chǎn)ESBLs菌株。其他腸桿菌科細(xì)菌的不同菌種對碳青霉烯類抗生素仍很敏感,耐藥率＜5%,對2種酶抑制劑復(fù)方的耐藥率亦較低,見表11。36株傷寒和副傷寒A沙門菌對氨芐西林、磺胺甲唑-甲氧芐啶的敏感率較2008年均有明顯下降,對頭孢曲松和環(huán)丙沙星的耐藥率均見增加,敏感率則有所下降,見表12。2009年收集的志賀菌屬74株中,福氏志賀菌52株、宋氏志賀菌14株,其他8株。宋氏菌對環(huán)丙沙星、磷霉素、氯霉素?zé)o耐藥株,對氨芐西林、氨芐西林-舒巴坦、頭孢曲松的耐藥率亦較前者低,但兩者對磺胺甲噁唑-甲氧芐啶均甚耐藥?？傆?6 750株腸桿菌科細(xì)菌對9種常用抗菌藥的敏感率和耐藥率見表13。其中除細(xì)菌對3種碳青霉烯類抗生素的耐藥率略有增加外,與2008年的結(jié)果基本相仿。

表9 各醫(yī)院3種腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)ESBLs菌株檢出率Table 9.Prevalence of ESBLs-positive strains in Enterobacteriaceae in each hospital

表10 克雷伯菌屬、大腸埃希菌和奇異變形桿菌的耐藥率(%)Table 10.Resistance rates of ESBLs(+)and ESBLs(-)strains in K lebsiella spp,E.coli and P.mirabilis(%)

表11 腸桿菌屬細(xì)菌、檸檬酸桿菌屬、摩根菌屬、沙雷菌屬細(xì)菌對抗菌藥的耐藥率和敏感率(%)Table 11.Resistance and susceptibility rates of strains in Enterobacter spp,Citrobacter spp,Morganella spp and Serratia spp(%)

表12 傷寒沙門菌和副傷寒A沙門菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率(%)Table 12.Resistance and susceptibility rates in strains of S.typhi and S.paratyphi A(%)

表13 16 750株腸桿菌科細(xì)菌敏感率和耐藥率(%)Table 13.Resistance and susceptibility rates in 16 750 strains of Enterobacteriaceae(%)

(二)不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌 4 912株銅綠假單胞菌對所測試藥物的敏感率與耐藥率與2008年基本相仿,對亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別為30.5%和25.2%,對其他測試藥物的耐藥率均在15%～30%。4 796株不動桿菌屬中86.8%為鮑曼不動桿菌,該菌對頭孢哌酮-舒巴坦的耐藥率最低,但亦較2008年有所增高(2009年和 2008年各為23.6%和14.6%)。該菌對其他測試藥的耐藥率均在50%以上。嗜麥芽窄食單胞菌對CLSI推薦的磺胺甲唑-甲氧芐啶、米諾環(huán)素、左氧氟沙星敏感率均在80%以上,對頭孢哌酮-舒巴坦耐藥率亦較低,但中介株較多,敏感率僅 62%。伯克霍爾德菌對CLSI推薦的5種抗菌藥中,與2008年資料相比對米諾環(huán)素、磺胺甲唑-甲氧芐啶的耐藥率均有所增加,敏感率有所降低,見表14?？傆?2 823株不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌的敏感率和耐藥率見表15,與2008年的結(jié)果相比,細(xì)菌對頭孢哌酮-舒巴坦的耐藥率略見增高,敏感率略有下降,其余基本相仿。

表14 銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌和伯克霍爾德菌屬對抗菌藥的敏感率和耐藥率(%)Table 14.Resistance and susceptibility rates in strains of P.aerogenosa,Acinetobacter spp,S.maltophilia,and Burkholderia spp(%)

表15 12 823株不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌對抗菌藥的耐藥率和敏感率(%)Table 15.Resistance and susceptibility rates in 12 823 strains of non-fermentative organisms(%)

(三)泛耐藥革蘭陰性桿菌 革蘭陰性桿菌中對全部測試的抗菌藥(除多黏菌素和黏菌素外)均耐藥的泛耐藥株仍存在。其中銅綠假單胞菌和弗勞地檸檬酸桿菌的泛耐藥菌株數(shù)與2008年相近;肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌中泛耐藥株則有顯著增多,此外,還首次出現(xiàn)5株(0.06%)泛耐藥大腸埃希菌和6株(0.35%)泛耐藥腸桿菌屬細(xì)菌(1株產(chǎn)氣腸桿菌和5株陰溝腸桿菌),見表16。

四、其他革蘭陰性桿菌

(一)流感嗜血桿菌 882株流感嗜血桿菌中,兒童分離株617株,成人分離株265株。其中兒童株的產(chǎn)酶率31.8%,成人株產(chǎn)酶率17.2%,藥敏試驗結(jié)果顯示兒童株和成人株對所測試藥的敏感率和耐藥率相仿,見表17。

(二)卡他莫拉菌 126株卡他莫拉菌產(chǎn)酶率100%,該菌對阿奇霉素和克林霉素耐藥率分別為47.6%和55.6%,對其他測試藥均高度敏感,見表17。

表16 各醫(yī)院泛耐藥革蘭陰性桿菌菌株數(shù)Table 16.Pan-resistant strains of different gram-negative organisms

表17 卡他莫拉菌和流感嗜血桿菌對抗菌藥的耐藥率和敏感率(%)Table 17.Resistance and susceptible rates in strains of M.catarrhalis and H.influenzae(%)

討 論

本次細(xì)菌耐藥性監(jiān)測較2008年增加2所醫(yī)院(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院與昆明醫(yī)學(xué)學(xué)附屬第一醫(yī)院),收集的臨床分離菌增加19%。藥敏試驗結(jié)果與2008年的結(jié)果相差不大[3],但有以下變化：①肺炎鏈球菌兒童分離株中PSSP有所下降,PISP和PRSP均有增多。兒童株中出現(xiàn)少數(shù)喹諾酮類抗菌藥物耐藥株。②腸球菌屬中(糞腸球菌和屎腸球菌)出現(xiàn)少數(shù)利奈唑胺耐藥株。③腸桿菌科細(xì)菌對亞胺培南和美羅培南耐藥率略上升。④傷寒、副傷寒A沙門菌對氨芐西林、頭孢曲松和環(huán)丙沙星耐藥率有所增高,敏感率有所下降。⑤不動桿菌屬(主要是鮑曼不動桿菌)對頭孢哌酮-舒巴坦的耐藥率由14.6%增加至24%。⑥嗜麥芽窄食單胞菌和伯克霍爾德菌對米諾環(huán)素的敏感率均有所下降,前者由96%減低至84%,后者由92%減至78%。⑦不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌對頭孢哌酮-舒巴坦的耐藥率由16.1%增至20.5%。

本組資料中大腸埃希菌、克雷伯菌屬和奇異變形桿菌中非產(chǎn)ESBLs的菌株對所測試的3種碳青霉烯類的耐藥率均稍高于產(chǎn)ESBLs株。我們推測其原因可能為：不少腸桿菌科細(xì)菌如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、腸桿菌屬等可能同時攜帶多種β內(nèi)酰胺酶,包括ESBLs、AmpC酶、碳青霉烯酶等以及外膜蛋白表達低下或缺失等基因,這些菌株在按照CLSI推薦的方法篩選產(chǎn)ESBLs菌株時結(jié)果常呈陰性。因此在本組非產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌中可能包括了部分產(chǎn)ESBLs株。近年來耐碳青霉烯類抗生素的腸桿菌科細(xì)菌有逐年增多趨勢。國內(nèi)報道臨床分離株中耐碳青霉烯類抗生素腸桿菌科細(xì)菌,如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、弗勞地檸檬酸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌和陰溝腸桿菌等均漸見增多,其中尤以肺炎克雷伯菌為多見。上述菌株大多攜帶多種β內(nèi)酰胺酶,包括 TEM 型、SHV型酶、各種 ESBLs、AmpC、KPC及碳青霉烯酶等。此外還可同時攜帶外膜蛋白缺失、qnr或aac(6′)-Ib-cr等基因,因而成為多重耐藥或泛耐藥菌[4]。

泛耐藥鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌顯著增多是本次監(jiān)測結(jié)果的又一特點。多年來碳青霉烯類抗生素是治療各種耐藥革蘭陰性桿菌感染的可靠藥物,但近年國內(nèi)外均出現(xiàn)了耐碳青霉烯類抗生素腸桿菌科細(xì)菌和不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌。監(jiān)測結(jié)果顯示此種耐藥菌往往呈多重耐藥或泛耐藥,其所致感染在全球范圍內(nèi)均有發(fā)生,并可造成局部暴發(fā)流行[4-7]。其耐藥機制極為復(fù)雜,細(xì)菌大多攜帶多種β內(nèi)酰胺酶,除分子分類中A組、B組、D組碳青霉烯酶外,還可帶有 ESBLs、AmpC 、aac(6′)-Ib-cr、各型qnr基因以及細(xì)菌外膜蛋白缺失和外排泵機制等。泛耐藥革蘭陰性桿菌感染較多見于醫(yī)院中ICU、燒傷科、新生兒室等病區(qū),可引起血流感染、下呼吸道、尿路系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重感染。導(dǎo)致感染的病死率增高,住院時間延長,醫(yī)療費用增加等[8-9],成為臨床治療的難題。

目前對泛耐藥革蘭陰性桿菌感染尚缺少療效可靠的治療藥物,尤為嚴(yán)重的是在未來數(shù)年內(nèi)抗菌藥物的研發(fā)也缺乏具有良好應(yīng)用前景的候選品種。根據(jù)體外藥效學(xué)資料,多黏菌素類(包括多黏菌素B和黏菌素)和替加環(huán)素可能對上述耐藥菌有較好抗菌活性。但有學(xué)者指出多黏菌素類分子量大,在瓊脂培養(yǎng)基中擴散差,紙片法藥敏試驗結(jié)果不可靠,推薦采用稀釋法藥敏試驗(如E試驗法)。由于該藥研制于50年前,許多臨床藥理學(xué)和毒理等資料不完整,已上市的各種制劑規(guī)格較多,因此難于制訂標(biāo)準(zhǔn)的給藥方案。對于其毒性(如腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等)尚無統(tǒng)一的認(rèn)識,并已有耐藥菌出現(xiàn)的報道[10-11]。替加環(huán)素屬于甘氨酰環(huán)素類抗生素,2005年起用于臨床。該藥在體外對許多革蘭陽性和革蘭陰性菌包括MRSA、VRE,產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌和不動桿菌屬等有良好抗菌活性,并對許多厭氧菌和非典型病原菌亦有抗菌活性,但對銅綠假單胞菌活性差。藥敏試驗中本品對敏感腸桿菌科細(xì)菌的折點為≤2 mg/L(EUCAST標(biāo)準(zhǔn)≤1 mg/L),對敏感不動桿菌的折點為≤2 mg/L,但在采用推薦劑量時血藥濃度極低(＜1 mg/L)[12]。目前臨床應(yīng)用資料少,并已有耐藥菌出現(xiàn)的報道。有作者推薦對多重耐藥菌感染采用本品與利福平或阿米卡星等其他抗菌藥聯(lián)合治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染[13-16]。目前本品在治療多重耐藥革蘭陰性桿菌感染中的作用有待積累更多臨床資料驗證。

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