張 鶴

(河南省醫(yī)保中心,河南鄭州,450052)

腎臟是三代頭孢菌素類藥物的重要代謝器官,尿毒癥患者腎臟的排泄功能明顯降低,近年來關(guān)于尿毒癥患者應(yīng)用中、大劑量三代頭孢菌素引起藥物性腦病報道逐漸增多,本院在應(yīng)用三代頭孢菌素時大多會根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量及用藥間隔,在血液透析和腹膜透析的患者也會適當調(diào)整用量,但在應(yīng)用中小劑量三代頭孢菌素過程中仍然有神經(jīng)精神癥狀出現(xiàn),現(xiàn)將鄭州大學第五附屬醫(yī)院2002年3月～2005年9月15例尿毒癥患者在應(yīng)用三代頭抱菌素藥物期間出現(xiàn)腦病的病例報道如下。

1 臨床資料

各種病因引起的尿毒癥,均符合尿毒癥診斷標準。全部為住院患者,原發(fā)病:慢性腎小球腎炎7例,糖尿病腎病 4例,高血壓腎病2例,藥物性腎損害1例,狼瘡性腎炎 1例。其中男 9例,女6例,年齡32～76歲,平均52.7歲。維持性血液透析7例,透析時間2個月～4年,平均2.8年。腹膜透析6例,透析時間3個月～2年,平均1.2年。非透析治療2例。所有患者肝功能均正常,檢查用藥前后血壓無明顯變化,尿素氮、血肌酐均無明顯差異,查血糖、血氣及頭顱CT排除了高血糖、低血糖、嚴重酸堿平衡紊亂、尿毒癥腦病、高血壓腦病、透析失衡綜合征、腦血管意外及使用其他藥物所致神經(jīng)精神癥狀。

使用抗生素原因:肺部感染6例,上呼吸道感染2例,腹膜感染2例,尿路感染 2例;膽道感染2例;動靜脈內(nèi)瘺血腫合并感染1例。頭孢他定7例,用量1.0 g/d;頭孢噻肟5例,用量 2 g/d;頭孢曲松3例,用量2 g/d(含非透析2例)。均未合并使用其他抗生素。

本組均在使用藥物2～7 d后出現(xiàn)腦病表現(xiàn),有興奮多語、睡眠顛倒、思維混亂、躁狂不安、定向力障礙等;部分病例出現(xiàn)神志淡漠,抽搐昏迷,其中4例使用頭孢他啶患者出現(xiàn)雙上肢不自主震顫。僅1例患者左側(cè)巴氏征陽性,余病理反射未引出,其中3例>55歲患者發(fā)現(xiàn)雙側(cè)基底節(jié)陳舊性腔隙性腦梗死。

本組患者均及時停藥,非透析患者1例疑診后急診血液透析濾過治療24 h癥狀逐漸減輕,另1例停藥后余治療未作調(diào)整,亦于24 h癥狀開始減輕。血液透析7例仍按原透析方案,在停藥后經(jīng)對癥處理于24～72 h內(nèi)緩解。腹膜透析6例,停藥后繼續(xù)腹膜透析治療,其中1例抽搐昏迷型患者改血液透析2次后癥狀減輕并逐漸緩解,繼續(xù)腹膜透析治療。

2 討 論

尿毒癥患者由于腎臟的排泄功能降低致使藥物半衰期延長,易造成藥物蓄積。且尿毒癥患者體內(nèi)蓄積的各種毒性物質(zhì)影響了微血管的內(nèi)皮細胞代謝[1],造成微循環(huán)障礙,同時也使血腦屏障受損,而在炎癥狀態(tài)時血腦屏障的通透性可增加,從而使腦脊液中藥物濃度增加而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。年齡偏大、透析時間長的老年患者發(fā)生率更高。這可能與此類患者尿毒癥本身代謝性腦病的存在及多有不同程度的腦動脈硬化、腦萎縮或大腦血管彈性減退血腦屏障通透性增加而更易使對神經(jīng)系統(tǒng)對藥物的毒副作用敏感性增加有關(guān)。出現(xiàn)藥物性腦病發(fā)生機制可能為:腦脊液中藥物濃度增加從而抑制中樞神經(jīng)細胞Na+-K+-ATP酶等使神經(jīng)興奮性增加而出現(xiàn)腦病癥狀。Sugimato等[2]體內(nèi)外動物實驗表明,頭孢菌素主要是通過調(diào)節(jié)GABA受體的活性來完成作用的,而GABA正是引起抽搐的主要禁止性神經(jīng)遞。頭孢曲松鈉可引起脈絡(luò)叢變態(tài)反應(yīng),對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定影響。大量證據(jù)表明,第三代頭孢菌素無論在試驗中還是臨床上,都能引起機體抽搐反應(yīng)。

三代頭孢菌素具有廣譜、耐酶、高效、低毒且可靜脈推注等特點,自問世以來很快成為各種感染病人的首選藥物,機體對其耐受性良好。本組觀察到的3種三代頭孢菌素在腎功能衰竭時藥物清除半衰期均延長[3],頭孢他定的半衰期可延長至14～30 h;頭孢噻肟的半衰期延長為14.6 h;頭孢曲松的半衰期延長至12～57 h。本組以頭孢他啶所致例數(shù)最多,由于頭孢他啶主要由腎臟排泄[4],在腎功能不全患者伴有嚴重感染時,即使做血液透析或腹膜透析的患者,也會出現(xiàn)嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀;頭孢曲松鈉是半抗原物質(zhì),較其他頭孢類容易透過血腦屏障。Brink[5]等發(fā)現(xiàn),患者在應(yīng)用常規(guī)劑量的頭孢噻肟后,出現(xiàn)嚴重的精神癥狀,而且將藥量減半后,精神癥狀仍然存在。建議腎功能衰竭患者在抗感染時,不宜應(yīng)用頭孢噻肟。故三代頭孢菌素用于尿毒癥患者時,即使減量使用。

臨床上應(yīng)用抗生素過程中出現(xiàn)精神異常,抽搐等腦病癥狀,應(yīng)注意鑒別尿毒癥所致代謝性腦病、高血壓腦病、透析失衡綜合征、腦血管意外及其他藥物所致的腦病,及時停藥、必要時行對癥處理,患者病情多可在1～4 d內(nèi)緩解,一般預后良好。

[1]路 華,宋 赤,李洪哲,等.尿毒癥腦病的臨床及影像學特征[J].中國危重病急救醫(yī)學,1999,4(11):220.

[2]Sugimato M,U chida I,M ashimo t,et al.Evidence for the invovoment of GABA(A)receptor blockade in convulsions induced by cephalosporins[J].Neuropharmacolopy,2003,4(3):304.

[3]戴自英,劉裕民,汪 復.實用抗菌藥物學[M].第2版.上海:上海科學技術(shù)出版社,1998:135.

[4]王海燕.腎臟病學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1996:1710.

[5]Brink B,Kimland E,von Euler M.Anunusual case of a side effect.Cefotaxime-induced confusion in a patient with renal failure[J].Lakartidningen,2003,100(28):2370.