李冀宏 (浙江松陽縣人民醫(yī)院 323400)

抗結(jié)核藥物大多具有明顯的肝毒性作用，也是部分患者不能完成化療療程的原因之一，尤其是低體重患者肝損害發(fā)生率高。為了進(jìn)一步了解不同化療方案對(duì)這些人群的肝功能損害情況，本文對(duì)我院住院患者及?？崎T診就診患者中的結(jié)核病化療伴肝損害患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 資料來源 1997年10月至2009年11月間在我院住院及?？凭驮\的，體重低于45kg的結(jié)核病患者90例，納入本次研究。根據(jù)臨床癥狀及X線檢查、痰菌涂片結(jié)果確診，所有患者均為初治病例。

1.2 一般資料及分組 90例中，男12例，女78例；年齡19～68歲，平均40歲。排除既往有心、肺、肝、腎等臟器疾病史，排除其他原因引起的肝損害。按化療方案不同分為兩組。兩組一般情況相近。

1.3 肝損害診斷依據(jù) 有明確的服結(jié)核藥物史，并具備肝病臨床癥狀及體征，實(shí)驗(yàn)室檢查有肝細(xì)胞損害征象，既往無肝炎病史，排除其他肝損害因素，如慢性酗酒史及HBsAg陽性者。服藥前肝功能檢查正常。

1.4 治療方案與藥物劑量 抗結(jié)核化療方案主要有：①2H3 R3 Z3 E3/4H3 R3，②2HREZ/4HR(H:異煙肼,R:利福平,E:乙胺丁醇,Z:吡嗪酰胺)。第1種治療方案的應(yīng)用主要在疾控部門,為全免費(fèi)治療,用法:H:0.5、R:0.6、E:1.0、Z:2.0，隔日一次晨間頓服。第2種方案用法為H:0.3，R:0.45,E:0.75,Z:1.5，每日1次。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]化療開始時(shí)肝功能化驗(yàn)為正常，在化療開始1周后，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)為2～5倍UIN(正常值上限)，總膽紅素(TBIL)正常為輕度肝損害；單項(xiàng)ALT達(dá)5～10UIN或ALT<5倍UIN,而TBIL在34.2～85.5μmol/L之間，為中度肝損害；ALT>5倍UIN, TBIL>85.5μmol/L者為重度肝損害。TBIL>171μmol/L,凝血酶原活動(dòng)度(PTA)≤40%為重癥肝損害。

2 結(jié)果

2.1 肝損害情況 45例每日化療方案發(fā)生藥物性肝損害14例(31.1%)，45例間歇化療方案發(fā)生藥物性肝損害30例(66.7%)，兩組肝損害發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝11.38，P<0.01)。每日化療方案發(fā)生輕、中、重度藥物性肝損害分別為8例(8/14)、5例(5/14)、1例(1/14)；間歇化療方案發(fā)生輕、中、重度藥物性肝損害分別為10例(33.3%)、16例(53.3%)、3例(10.0%)，重癥1例(3.3%)。

2.2 治療及轉(zhuǎn)歸 出現(xiàn)輕度肝損害者在甘利欣護(hù)肝治療下仍可繼續(xù)抗結(jié)核治療(利福平改成利福噴丁)。中度肝損害者收住院，在嚴(yán)密觀察病情變化、護(hù)肝治療的基礎(chǔ)上，減少抗結(jié)核藥的用量，治療過程中每周復(fù)查肝功能1～2次，如有加重立即停藥。重度肝損害應(yīng)立即停藥，同時(shí)給予甘利欣、多烯磷酯酰膽堿、門冬氨酸鉀鎂等治療。重癥者給予人血白蛋白、促肝細(xì)胞生長素等護(hù)肝，優(yōu)思弗退黃，血漿置換等治療。大部分抗結(jié)核藥物性肝炎預(yù)后好，少數(shù)重型肝炎預(yù)后差。間歇化療方案組停藥9例(20.0%), 因藥物性肝炎死亡1例(2.2%);每日化療方案組停藥1例(2.2%)，藥物性肝炎均治愈。

3 討論

抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)的肝損害是抗結(jié)核治療中發(fā)生的最主要的藥物不良反應(yīng)[3]，它不僅增加了隨后的治療費(fèi)用，而且可能導(dǎo)致更改治療方案，對(duì)結(jié)核病的控制非常不利。抗結(jié)核藥所致藥物性肝損害機(jī)制主要為內(nèi)源性肝毒性和特異質(zhì)反應(yīng)[4]。前者為藥物本身對(duì)肝組織的損害，常因劑量過大或多藥聯(lián)用使毒性增強(qiáng)，使肝內(nèi)藥物代謝酶損耗，產(chǎn)生有害代謝產(chǎn)物破壞肝細(xì)胞所致，以H、R、Z、P等最為常見；H的肼類代謝產(chǎn)物為聯(lián)合化療時(shí)產(chǎn)生肝毒性的主要因素，R的肝微粒體酶誘導(dǎo)作用可促使H的肝毒性對(duì)膽紅素代謝產(chǎn)生競爭性抑制，易使TBIL增高；H、R、Z三聯(lián)的肝毒性更大。 后者僅在少數(shù)人出現(xiàn)，常與劑量無關(guān)，如R、T、H等導(dǎo)致的過敏反應(yīng)；R、H等在肝內(nèi)經(jīng)藥物代謝酶還原后，還產(chǎn)生親電子基、自由基、氧基等毒性代謝產(chǎn)物，與蛋白、核酸等大分子物質(zhì)結(jié)合或造成脂質(zhì)過氧化，破壞肝細(xì)胞膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系，使細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境Ca2+的穩(wěn)態(tài)被破壞，致肝細(xì)胞凋亡[5-6]。H、R等的代謝產(chǎn)物還可作為半抗原，誘導(dǎo)自身免疫紊亂[6]。

幾乎所有的抗結(jié)核藥物均有肝臟毒性，因個(gè)體反應(yīng)和耐受性的差異個(gè)人出現(xiàn)的時(shí)間及輕重不一。有報(bào)道稱，含有“利福平、異煙肼、吡嗪酰胺”的組合化療方案，藥物性肝損害的發(fā)生率可高達(dá)38.5%，大多數(shù)報(bào)告發(fā)生率為10%～30%，少數(shù)可發(fā)生肝衰竭，甚至死亡[7]。本組采用每日化療與間歇化療抗結(jié)核方案致肝損害發(fā)生率分別為31.1%、66.7%，較常人明顯升高，提示體質(zhì)消瘦的患者藥物耐受性較差；而間歇化療方案更是增加了藥物性肝損害，且損害程度較重，本研究中有1例發(fā)展成重癥肝炎，搶救無效死亡。因此，筆者認(rèn)為間歇化療方案不宜用于低體重患者。

[1]肖清華,鄧澤珍,劉建湘,等. 抗結(jié)核藥物肝損害危險(xiǎn)因素分析[J].中國抗生素雜志,2004 ,29 (2):760-761.

[2]程書權(quán).抗結(jié)核藥物性肝損害172 例臨床分析[J].藥物流行病學(xué)雜志, 2004 ,13 (4):195-198.

[3]夏愔愔，詹思延.國內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(6):419-423.

[4]Kaplovitz N.Drug-induced liver disorders:implication fordrug development and regulation [J].Drug S af,2001,24(2):483-490.

[5]Bissell DM,Gores GJ,Laskin DL,et al.Drug-induced liver injury: mechanisms and test systerms[J].Hepatology,2001,33 (9):1009-1013.

[6]大部誠. 藥物性肝損害的病理[J].肝膽月萃,2000,40 (6):871-880.

[7]郭述良,羅永艾,趙鳳.抗結(jié)核藥物的嚴(yán)重反應(yīng)[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2002,21 (3):145.